Медроксипрогестерон (Medroxyprogesterone)

• 13.4 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
• 4.7 "Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты"

Механизм действия. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) относится к гестагенам (прогестинам) и является производным прогестерона (гестагенным средством), не обладающим эстрогенной активностью. Его андрогенная активность считается минимальной. МПА в соответствующих дозах подавляет секрецию гипофизарных гонадотропинов, что в свою очередь предотвращает созревание фолликулов, вызывая ановуляцию у женщин детородного возраста. Это действие может также объяснять способность препарата уменьшать выраженность вазомоторной симптоматики у женщин в менопаузальном периоде. МПА вызывает также типичные для гестагенных препаратов изменения в слизи цервикального канала: увеличивает вязкость шеечной слизи, затрудняя таким образом проникновение сперматозоидов [1].

Возможно проявление анаболического эффекта. Отмечено противовоспалительное действие МПА. В больших дозах обладает глюкокортикостероидной активностью [1]. Противоопухолевый эффект препарата при его назначении в фармакологических дозах обусловлен его влиянием на систему гипоталамус — гипофиз — половые железы, эстрогеновые рецепторы и метаболизм стероидов в тканях. При использовании высоких доз препарата (500 мг в сутки и более), которые применяются для лечения определённых форм злокачественных новообразований, возможен кортикоидоподобный эффект. В высоких дозах медроксипрогестерона ацетат обладает антикахексическим действием, которое сопровождается увеличением потребления пищи; этот эффект, по-видимому, связан с воздействием препарата на центральную регуляцию энергетического баланса [2].

Всасывание. При пероральном приёме медроксипрогестерона ацетат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте; максимальные значения концентрации в плазме крови достигаются через 2–6 часов [2]. После внутримышечного введения высвобождение происходит медленно, что обеспечивает создание низких, но постоянных концентраций МПА в плазме крови. Сразу после в/м инъекции 150 мг/мл МПА его концентрация в плазме крови составляет 1,7 ± 0,3 нмоль/л, а спустя 2 недели — 6,8 ± 0,8 нмоль/л. Время достижения максимальной концентрации после в/м инъекции составляет примерно 4–20 дней, затем концентрация постепенно снижается и сохраняется приблизительно на уровне 1 нг/мл в течение 2–3 месяцев. МПА может обнаруживаться в плазме крови даже спустя 7–9 месяцев после в/м инъекции [1].

Распределение. Около 90–95 % МПА находится в плазме крови в связанном с белками состоянии. Объём распределения составляет 20 ± 3 литра. МПА проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьер и в грудное молоко [1, 2].

Биотрансформация. МПА метаболизируется в печени. In vitro метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования при участии изофермента CYP3A4. Описано более 10 метаболитов МПА, большинство из которых выводятся с мочой в виде конъюгатов [1, 2].

Элиминация. Период полувыведения после в/м введения составляет 6 недель; при пероральном применении кажущийся период полувыведения варьирует от 30 до 60 часов. МПА выводится прежде всего путём билиарной секреции через кишечник; примерно 44 % МПА в неизменённом виде выделяется почками. При пероральном применении препарат выводится с калом и мочой [1, 2].

Особые группы. Влияние заболеваний почек и печени на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата в клинических исследованиях не оценивалось. Поскольку МПА практически полностью выводится путём метаболических преобразований в печени, коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Стероидные гормоны могут плохо метаболизироваться у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени [1, 2].

• Контрацепция (подавление овуляции) (Суспензия для внутримышечного введения)
• Эндометриоз (лечение) (Суспензия для внутримышечного введения)
• Вазомоторные симптомы в менопаузальном периоде (Суспензия для внутримышечного введения)
• Карцинома молочной железы (Таблетки)
• Карцинома эндометрия (Таблетки)
• Карцинома предстательной железы (Таблетки)
• Карцинома почки (Таблетки)
• Синдром анорексии и кахексии у больных с распространёнными злокачественными новообразованиями (Таблетки)
• Синдром анорексии и кахексии у больных со СПИДом (Таблетки)

• Гиперчувствительность к медроксипрогестерону
• Беременность (подтверждённая или предполагаемая) [1, 2]
• Период грудного вскармливания (в течение первых 6 недель послеродового периода) [1]
• Кровотечения из влагалища неясного генеза / неуточнённое маточное кровотечение [1, 2]
• Установленный или подозреваемый рак молочной железы и половых органов (за исключением рака эндометрия); предполагаемая карцинома молочной железы или начальные стадии рака молочной железы [1, 2]
• Тяжёлое нарушение функции печени (печёночная недостаточность тяжёлой степени) [1, 2]
• Острые тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) [1]
• Мигрень [1]
• Наличие менингиомы в текущий момент или в анамнезе (при применении по неонкологическим показаниям) [2]

• Тромбофлебит, тромбоэмболия или инсульт (повышенный риск развития или в анамнезе)
• Эпилепсия
• Бронхиальная астма
• Сердечная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Сахарный диабет
• Депрессивные состояния
• Снижение плотности костной ткани при длительном применении до наступления менопаузы (оценка соотношения риск/польза)
• Менингиома в анамнезе

Беременность. МПА противопоказан при беременности. Имеются сообщения о том, что при определённых условиях отмечается связь между применением прогестагенов во время первого триместра беременности и нарушениями развития гениталий у плода. Новорождённые, в случае незапланированной беременности, наступившей в течение 1–2 месяцев после инъекции МПА, имеют больший риск развития гипотрофии, что повышает риск интранатальной и неонатальной смертности; риск подобных осложнений относительно низок, так как беременность на фоне применения МПА развивается редко. В случае если на фоне применения МПА развилась беременность, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода [1, 2].

Лактация. МПА и его метаболиты выводятся с грудным молоком. Отсутствуют данные о том, что это может нанести какой-либо вред новорождённому, находящемуся на грудном вскармливании. Однако применение МПА в первые шесть недель послеродового периода не рекомендуется [1, 2].

Медроксипрогестерона ацетат подавляет овуляцию. При применении препарата в дозах, обладающих контрацептивным действием, овуляция возобновляется обычно через 13 месяцев после окончания лечения. Депо-Провера обладает пролонгированным контрацептивным действием: в среднем способность к зачатию восстанавливается спустя 10 месяцев после последней инъекции препарата, интервал может составлять от 4 до 31 месяца независимо от продолжительности применения [1].

Суспензия для внутримышечного введения 150 мг/мл: вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Непосредственно перед использованием следует сильно встряхивать содержимое флакона или шприца до получения однородной суспензии.

Контрацепция: 150 мг один раз в 3 месяца. Первую инъекцию проводят в течение первых 5 дней после начала очередной нормальной менструации; 5 дней после родов, если пациентка не кормит грудью, или спустя 6 недель после родов, если кормит грудью. Последующие инъекции проводят с интервалом в 12 недель (но не более 89 дней).

Эндометриоз: по 50 мг один раз в неделю или по 100 мг один раз в 2 недели в течение не менее 6 месяцев.

Вазомоторные симптомы у женщин в менопаузальном периоде: по 150 мг один раз в 12 недель [1].

Таблетки 500 мг (внутрь): доза, как правило, составляет от 100 до 1000 мг в сутки (более высокие суточные дозы могут быть разделены на 2–3 приёма). Низкие дозы обычно используются при карциноме эндометрия, более высокие — при распространённой и метастатической карциноме молочной железы. Синдром анорексии и кахексии у больных с распространёнными злокачественными опухолями и СПИДом: 1000 мг в сутки в один или два приёма [2].

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Менингиома — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, патологическое изменение клеток крови или элементов свёртываемости крови — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто (Суспензия [1])

Ангионевротический отёк — Нечасто (Суспензия [1]; часто — таблетки [2])

Анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция — Редко [1, 2]

Эндокринные нарушения

Продолжительная (длительная) ановуляция — Часто [1, 2]

Эффекты, сходные с эффектами кортикостероидов (например, синдром Иценко — Кушинга) — Часто (Таблетки [2])

Нарушения метаболизма и питания

Колебание массы тела, повышение аппетита — Часто (Таблетки [2])

Обострение сахарного диабета, гиперкальциемия — Нечасто (Таблетки [2])

Задержка жидкости в организме — Очень часто (Суспензия [1])

Психические нарушения

Нервозность — Очень часто (суспензия); нечасто (таблетки) [1, 2]

Депрессия, снижение/изменение либидо — Часто [1, 2]

Бессонница — Часто (таблетки); нечасто (суспензия) [1, 2]

Эйфория — Часто (Таблетки [2])

Аноргазмия — Редко (Суспензия [1])

Спутанность сознания — Редко (Таблетки [2])

Повышение либидо — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1, 2]

Головокружение — Часто [1, 2]

Тремор — Часто (Таблетки [2])

Сонливость — Часто (суспензия); нечасто (таблетки) [1, 2]

Судороги — Часто (Суспензия [1])

Ишемический инсульт — Нечасто (Таблетки [2])

Нарушение концентрации, эффекты, сходные с эффектами адреномиметиков — Редко (Таблетки [2])

Паралич, паралич лицевого нерва, парестезия, обморок — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Эмболия и тромбоз центральной артерии сетчатки, диабетическая катаракта, нарушение зрения — Редко (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сердца

Застойная сердечная недостаточность — Часто (Таблетки [2])

Инфаркт миокарда — Нечасто (Таблетки [2])

Тахикардия, сердцебиение — Редко [1, 2]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Часто (Суспензия [1])

Тромбофлебит, варикозное расширение вен — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Эмболия и тромбоз — Часто (таблетки); нечасто (суспензия) [1, 2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия лёгочной артерии — Часто (Таблетки [2])

Одышка, обострение бронхиальной астмы — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, дискомфорт в животе — Часто (Суспензия [1])

Тошнота — Часто (суспензия); очень часто (таблетки) [1, 2]

Рвота, запор — Очень часто (Таблетки [2])

Метеоризм, вздутие живота — Нечасто (Суспензия [1])

Диарея, сухость во рту — Часто (Таблетки [2])

Изменения аппетита, расстройства желудочно-кишечного тракта, кровотечение из прямой кишки — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Часто (Суспензия [1])

Желтуха, холестатическая желтуха — Нечасто (суспензия); часто (таблетки) [1, 2]

Повышение активности «печёночных» трансаминаз, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени — Частота неизвестна (суспензия); часто (таблетки) [1, 2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, акне, сыпь — Часто [1, 2]

Гипергидроз (повышенная потливость) — Очень часто (Таблетки [2])

Гирсутизм, крапивница, зуд — Нечасто [1, 2]

Приобретённая липодистрофия — Редко (Суспензия [1])

Сухость кожи, склеродермия, гиперпигментация на лице и теле (меланодермия, хлоазма) — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (Суспензия [1])

Боль в суставах, судороги мышц, мышечные спазмы — Часто [1, 2]

Остеопороз, в том числе с остеопоротическими переломами — Частота неизвестна [1, 2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Глюкозурия — Часто (Таблетки [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие) — Очень часто [1, 2]

Выделения из влагалища, дисменорея, лейкорея, болезненность молочных желёз — Очень часто (Суспензия [1])

Галакторея — Часто [1, 2]

Вагинит, аменорея, боль в груди, боль внизу живота — Нечасто (Суспензия [1])

Эрозия шейки матки, цервикальные выделения — Нечасто [1, 2]

Эректильная дисфункция — Часто (Таблетки [2])

Боль в молочных железах — Часто (Таблетки [2])

Мочеполовые инфекции, кисты влагалища, мастодиния, диспареуния, повышенная чувствительность сосков молочных желёз, гиперплазия матки — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Задержка жидкости в организме, астения — Очень часто (Суспензия [1])

Отёки/задержка жидкости, повышенная утомляемость — Очень часто (Таблетки [2])

Лихорадка, повышенная утомляемость — Часто (Суспензия [1])

Общее недомогание, пирексия — Часто (Таблетки [2])

Реакции в месте инъекции (боль, уплотнение, стойкая атрофия, углубление, изменение окраски кожи, «стерильный» абсцесс), озноб, жажда, охриплость голоса, припухлость в области подмышечных впадин — Частота неизвестна (Суспензия [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение/снижение массы тела — Очень часто (Суспензия [1])

Снижение толерантности к глюкозе — Часто [1, 2]

Повышенное артериальное давление — Часто (Таблетки [2])

Снижение плотности костной ткани — Нечасто (Суспензия [1])

Увеличение количества лейкоцитов, увеличение количества тромбоцитов — Часто (Таблетки [2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Симптомы. Применение очень высоких доз препарата может вызвать ряд симптомов, в том числе увеличение массы тела (с некоторой задержкой жидкости в организме), повышенную утомляемость, а также в некоторых случаях наблюдаются эффекты, присущие глюкокортикостероидам. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 3 г в сутки внутрь [1, 2].

Лечение. Следует прекратить применение препарата. Специфического лечения не требуется; при передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию [1, 2].

Аминоглутетимид

При совместном применении аминоглутетимид может значительно снизить концентрацию МПА в плазме крови (снизить биодоступность препарата) и тем самым снизить его эффективность. Пациенты, принимающие МПА в больших дозах, должны быть предупреждены о возможности снижения его эффективности при одновременном приёме аминоглутетимида [1, 2].

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4

МПА in vitro метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования посредством изофермента CYP3A4. Специальных исследований влияния ингибиторов или индукторов CYP3A4 на фармакокинетику МПА не проводилось. В связи с высокой вероятностью такого взаимодействия теоретически можно предположить влияние на эффективность МПА; клинические эффекты одновременного применения ингибиторов или индукторов CYP3A4 и МПА неизвестны [1, 2].

Средства противоопухолевой терапии (химиотерапия, лучевая терапия)

Препарат может использоваться совместно с другими методами терапии опухолевых заболеваний (химиотерапия, лучевая терапия) [2].

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений. Перед началом терапии следует провести лечение эрозии шейки матки; необходимо исключить рак половых органов и другие органические поражения, провести тщательное медицинское обследование (включая цитологическое исследование шейки матки), уделяя внимание артериальному давлению, состоянию молочных желёз, органов ЖКТ и органов малого таза [1].

Маточные кровотечения. При возникновении дисфункциональных (аномальных) маточных кровотечений в период применения МПА следует провести обследование пациентки, чтобы исключить злокачественные новообразования [1, 2].

Контроль беременности. Если интервал между первой и последующей инъекцией препарата составляет более 13 недель, перед следующей инъекцией необходимо исключить наступление беременности. В случае диагностирования беременности или возникновения сильных болей в животе на фоне терапии необходимо исключить внематочную беременность [1].

Задержка жидкости. МПА может вызывать задержку жидкости в организме; необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, на состояние которых может неблагоприятно повлиять задержка жидкости [1, 2].

Депрессия. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, ранее лечившихся от депрессии. В случае рецидива депрессии на фоне применения препарата терапию следует прекратить [1, 2].

Сахарный диабет. Следует учитывать способность МПА снижать толерантность к глюкозе; необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сахарным диабетом [1, 2].

Влияние на лабораторные исследования. При необходимости цитологического или гистологического исследования эндометрия или шейки матки следует предупредить патоморфолога о проводимой терапии. Применение МПА может изменять концентрации эндокринных биомаркеров (см. раздел 28) [1, 2].

Нарушения зрения. Следует прервать применение препарата и провести обследование при внезапной частичной или полной потере зрения, остром развитии экзофтальма, диплопии, приступах мигрени. При выявлении повреждения сосудов сетчатки или отёка диска зрительного нерва применение препарата следует прекратить [1, 2].

Тромбоэмболические нарушения. Несмотря на отсутствие установленной причинной зависимости между применением МПА и развитием тромбоэмболических нарушений, у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе или при их возникновении на фоне лечения применение препарата не рекомендуется (следует прекратить) [1, 2].

Менингиома. Сообщалось о менингиомах после длительного применения прогестинов, включая МПА. При диагностированной менингиоме приём МПА следует прекратить (при онкологических показаниях — рассмотреть соотношение «польза — риск» индивидуально). Следует с осторожностью назначать медроксипрогестерон пациентам с менингиомой в анамнезе [1, 2].

Нарушения менструального цикла. У большинства женщин возможны продолжительная ановуляция с аменореей и нарушения менструального цикла. При продолжении применения частота нерегулярных кровотечений уменьшается, а частота развития аменореи увеличивается [1].

Минеральная плотность костной ткани. Применение препарата снижает концентрацию эстрогенов и связано со снижением ПКТ. После длительного применения (до 5 лет) для контрацепции ПКТ костей позвоночника и бедренных костей уменьшается в среднем на 5–6 %. Наибольшее снижение наблюдается в первые 2 года; после отмены отмечается частичное восстановление ПКТ. При наличии факторов риска остеопороза следует рассмотреть другие методы. Всем пациентам рекомендуется приём препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах [1, 2].

Надпочечниковая недостаточность и метирапоновый тест. У некоторых пациентов МПА может подавлять функцию коры надпочечников, снижать концентрации АКТГ и гидрокортизона. Перед проведением метирапонового теста необходимо проверить способность коры надпочечников отвечать на АКТГ [2].

Кушингоид и гиперкальциемия. Приём МПА может сопровождаться развитием кушингоида; применение у пациентов с метастазами в костную ткань может сопровождаться гиперкальциемией [2].

Онкологические риски. Длительная заместительная менопаузальная гормональная терапия конъюгированными эстрогенами в сочетании с препаратом повышает риск рака молочной железы. Применение эстрогена в комбинации с МПА повышает риск сердечно-сосудистой смертности и венозной тромбоэмболии. Эстрогены в сочетании с прогестинами не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и деменции [1].

Печёночные нарушения. При развитии желтухи, острого или обострения хронического заболевания печени применение препарата следует прекратить и не возобновлять до нормализации показателей функции печени [1].

Анафилактические реакции и реакции в месте введения. Отмечались случаи анафилактических и анафилактоидных реакций; при их развитии требуется срочная медицинская помощь. При некорректном введении инъекционной формы имеется риск развития реакции в месте введения в виде абсцесса [1].

Защита от инфекций. Применение препарата не защищает от инфекций, передаваемых половым путём, включая ВИЧ-инфекцию [1].

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось (систематическая оценка не проводилась). Однако необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие нарушения со стороны нервной системы, в связи с чем на фоне применения препарата следует соблюдать осторожность при выполнении указанных действий [1, 2].