Маравирок (Maraviroc)

Механизм действия. Маравирок принадлежит к классу препаратов-антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. У человека маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Противовирусная активность in vitro. Маравирок не обладает противовирусной активностью in vitro в отношении вирусов, которые способны использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные вирусы). Скорректированное значение ЭК₉₀ в сыворотке крови в 43 первичных клинических изолятах ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06–10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами. Противовирусная активность маравирока в отношении ВИЧ-2 не изучалась.

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не проявлял антагонизм к ряду нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, а также к ингибитору слияния ВИЧ — энфувиртиду.

Механизмы уклонения вируса. Уклонение вируса от воздействия маравирока может происходить двумя способами: за счёт проявления ранее существовавшего вируса, способного использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы, связанные с препаратом (CCR5-тропный вирус).

Резистентность in vitro. Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны in vitro в результате нескольких пассажей двух CCR5-тропных вирусов. Резистентные к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсия CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходила.

Кривые «концентрация–эффект» для резистентных к маравироку вирусов были фенотипически охарактеризованы кривыми, которые не достигали 100 % ингибирования в испытаниях с использованием серии разведений маравирока (<100 % максимального значения показателя ингибирования (МПИ)). Традиционно применяемая кратность изменения отношения ИК₅₀/ИК₉₀ была непригодна для оценки фенотипической резистентности, так как ее значения в некоторых случаях оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах отличалось.

Перекрёстная резистентность. Все клинические изоляты ВИЧ-1, резистентные к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, проявляли чувствительность к маравироку в культуре клеток. Резистентные к маравироку вирусы, возникавшие in vitro, оставались чувствительными к ингибитору слияния ВИЧ энфувиртиду и к ингибитору протеазы ВИЧ саквинавиру.

Резистентность in vivo: пациенты, ранее получавшие терапию. В базовых исследованиях (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6 % пациентов в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 недель) происходило изменение тропизма с CCR5 на CXCR4, либо на двойной/смешанный.

CXCR4-тропный вирус был обнаружен при неудаче лечения примерно у 60 % пациентов, получавших терапию маравироком, по сравнению с 6 % пациентов в группе применения плацебо и оптимизированной базовой терапии (ОБТ). Углублённый клональный анализ показал, что CXCR4-тропный вирус происходит от изначально существовавшего источника CXCR4-тропного вируса, не обнаруженного при исходной оценке, а не в результате мутации CCR5-тропного вируса. В ходе анализа тропизма после неудачи терапии маравироком популяция вируса возвращалась к CCR5-тропизму у 33 из 36 пациентов при последующем наблюдении в течение более 35 дней.

В случае неэффективного лечения маравироком у пациентов с CCR5-тропным вирусом у 22 из 58 пациентов был выявлен вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У пациентов с неудачей терапии при наличии только CCR5-тропного вируса маравирок может считаться всё ещё активным, если значение МПИ составляет ≥95 % (по результатам теста PhenoSense Entry).

Клиническая эффективность. Оценка безопасности и эффективности маравирока у пациентов с предшествующим опытом лечения проводилась в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (фаза IIb–III). У пациентов, ранее не получавших лечение, — в исследовании MERIT. На основании результатов клинического исследования у пациентов, ранее не получавших лечение, применение маравирока у таких пациентов не рекомендуется [1].

Всасывание. Абсорбция маравирока вариабельна и характеризуется множественными пиками. У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь таблетки маравирока в дозе 300 мг медиана времени достижения пиковых концентраций в плазме крови составляет 2 ч (диапазон 0,5–4 ч). При приёме маравирока внутрь в диапазоне доз от 1 до 1200 мг его фармакокинетика имеет независимый от дозы характер. Абсолютная биодоступность маравирока при приёме в дозе 100 мг составляет 23 %, предполагаемая биодоступность для дозы 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина. У взрослых здоровых добровольцев применение таблеток маравирока в дозе 300 мг одновременно с жирной пищей во время завтрака сопровождалось уменьшением C_max и AUC маравирока на 33 %. В клинических исследованиях фазы III ограничения по приёму пищи не вводились; маравирок в форме таблеток можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приёма пищи.

Распределение. Маравирок связывается (примерно на 76 %) с белками плазмы крови человека и характеризуется умеренным сродством к альбумину и альфа-1-кислому гликопротеину. Объём распределения маравирока составляет примерно 194 л.

Биотрансформация. Маравирок преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома P450 до метаболитов, которые практически неактивны в отношении ВИЧ-1. CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм маравирока. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не вносят существенный вклад в метаболизм маравирока. После однократного приёма внутрь в дозе 300 мг маравирок является основным циркулирующим веществом в плазме крови (примерно 42 % радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом (примерно 22 % радиоактивной фракции) у человека является вторичный амин, образованный в ходе N-дезалкилирования. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления. Маравирок также является субстратом полипептида-переносчика органических анионов (OATP) 1B1 и белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 in vitro. В исследованиях in vitro маравирок в клинически значимых концентрациях не обладает угнетающим действием в отношении OATP1B1, MRP2 или каких-либо из основных изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок ингибирует P-гликопротеин in vitro (ИК₅₀ составляет 183 мкмоль/л), однако не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo.

Элиминация. Примерно 20 % радиоактивной фракции выводилось почками, а 76 % — через кишечник в течение 168 ч. Маравирок являлся основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % дозы) и кале (в среднем 25 % дозы). После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составлял 13,2 ч, 22 % дозы выводилось в неизменённом виде почками; значения общего и почечного клиренса составляли 44,0 л/ч и 10,2 л/ч соответственно. При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4 почечный клиренс маравирока составляет примерно 23 % от общего клиренса.

Особые группы пациентов.

• Пациенты пожилого возраста. При проведении популяционного анализа (возраст 16–65 лет) влияние возраста на фармакокинетику маравирока выявлено не было. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась.
• Пациенты с нарушением функции почек. В исследовании у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) и ТСПН AUC_inf маравирока составляла 4367,7 и 2677,4–2805,5 нг×ч/мл соответственно, что сопоставимо со здоровыми добровольцами (1348,4 нг×ч/мл). Диализ оказывал минимальное влияние на экспозицию. Коррекция дозы не требуется у пациентов, принимающих маравирок без мощных ингибиторов CYP3A4. При совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с нарушением функции почек рекомендована доза 150 мг каждые 24 ч.
• Пациенты с нарушением функции печени. C_max и AUC_last были на 11 % и 25 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) и на 32 % и 46 % выше при средней степени тяжести (класс В) по сравнению с нормой. Коррекция дозы, как правило, не требуется, однако маравирок следует применять с осторожностью.
• Пол и расовая принадлежность. Пол не оказывает влияния на концентрацию маравирока. У представителей монголоидной расы экспозиция была на 26,5 % выше по сравнению с другими расами (по данным популяционного анализа фазы I/IIa), однако в специальном исследовании различия между европеоидной и монголоидной расой не подтверждены. Влияние генотипа CYP3A5 не считается клинически значимым. Коррекция дозы в зависимости от пола, расы или генотипа CYP3A5 не требуется.
• Дети. Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась.

• Гиперчувствительность к маравироку.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Сердечно-сосудистые заболевания или повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (в базовых исследованиях явления ишемической болезни сердца встречались чаще у пациентов, получавших маравирок, по сравнению с группой плацебо).
• Сопутствующий гепатит В или С (ограниченные данные о применении у таких пациентов).
• Нарушение функции печени (ограниченный опыт применения; повышен риск гепатотоксичности).
• Нарушение функции почек тяжёлой степени у пациентов с наличием факторов риска ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении препаратов, приводящих к снижению артериального давления.
• Тяжёлая почечная недостаточность с одновременным применением бустированных ИП ВИЧ (в связи с риском ортостатической гипотензии).
• Одновременный приём флуконазола.
• Пациенты пожилого возраста (ограниченный опыт применения у пациентов старше 65 лет).

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами:

• Фосампренавир + ритонавир (значительное снижение C_min ампренавира).
• Рифампицин + эфавиренз (риск снижения концентрации маравирока до субоптимального уровня).
• Зверобой продырявленный и препараты, его содержащие (ожидается значительное снижение концентрации маравирока).

Беременность.

Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Маравирок следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2].

Лактация.

Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребёнку. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено [1, 2].

Данные о влиянии маравирока на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на крысах нежелательного влияния на фертильность самцов или самок не выявлено [1, 2].

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие только CCR5-тропного ВИЧ-1 с помощью надлежащим образом валидированного и чувствительного метода. Маравирок не рекомендуется применять у пациентов с двойным/смешанным или CXCR4-тропным ВИЧ-1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг (взрослые):

Рекомендованная доза маравирока составляет 150, 300 или 600 мг два раза в сутки в зависимости от взаимодействия с сопутствующими препаратами:

Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Особые группы пациентов — пациенты с нарушением функции почек:

У взрослых пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы CYP3A4 (ИП ВИЧ, бустированные ритонавиром (кроме ТПВ+RTV); кобицистат; итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин; телапревир, боцепревир), — маравирок 150 мг один раз в сутки. Применять с осторожностью при КК <30 мл/мин на фоне мощных ингибиторов CYP3A4 [1, 2].

Особые группы пациентов — пациенты с нарушением функции печени:

Коррекция дозы, как правило, не требуется (на основании ограниченных данных у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести). Применять с осторожностью [1, 2].

Особые группы пациентов — пациенты пожилого возраста (>65 лет):

Применять с осторожностью (ограниченный опыт). Коррекция дозы специально не разработана [1, 2].

Дети (до 18 лет):

Применение не рекомендуется (безопасность и эффективность не установлены) [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, обычно через 2–6 недель после начала терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (синдром восстановления иммунитета). Также зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит). Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, преимущественно у пациентов с общепризнанными факторами риска на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при длительном применении кАРТ (частота неизвестна).

Отклонения лабораторных показателей (частота ≥1 % для 3–4 степени тяжести по шкале ACTG, MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2, до 48 недель):

Симптомы.

Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающей дозу нежелательной реакцией являлась ортостатическая гипотензия. У собак и обезьян при концентрации препарата в плазме, в 6 и 12 раз (соответственно) превышающей ожидаемую у человека при дозе 300 мг 2 раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. В клинических исследованиях фазы III и в специальном фармакокинетическом исследовании клинически значимого удлинения интервала QT не наблюдалось [1, 2].

Лечение.

Специфический антидот для лечения передозировки маравироком не существует. Лечение включает общую поддерживающую терапию: сохранение горизонтального положения, наблюдение за жизненно важными показателями, измерение артериального давления и проведение ЭКГ. При наличии показаний — вызывание рвоты для удаления неабсорбированного препарата; активированный уголь как вспомогательная мера. Поскольку маравирок умеренно связывается с белками плазмы, может быть использован диализ. Дальнейшее ведение — в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра [1, 2].

Маравирок метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома P450 и является субстратом P-гликопротеина, OATP1B1 и MRP2 in vitro. Совместное применение с индукторами этих ферментов и переносчиков снижает концентрацию маравирока; с ингибиторами — повышает. При сопутствующем применении с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 необходима коррекция дозы маравирока.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром). Атазанавир 400 мг/сут: AUC маравирока ↑ 3,57; C_max ↑ 2,09. Атазанавир/ритонавир 300/100 мг: AUC ↑ 4,88; C_max ↑ 2,67. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2×/сут: AUC ↑ 3,95; C_max ↑ 1,97. Саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2×/сут: AUC ↑ 9,77; C_max ↑ 4,78. Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2×/сут: AUC ↑ 4,05; C_max ↑ 2,29. Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2×/сут: AUC ↔ 1,02; C_max ↔ 0,86 (не является мощным ингибитором CYP3A4, доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки). Нелфинавир и индинавир: ограниченные данные; ожидается повышение концентрации маравирока. Рекомендуемая доза маравирока при одновременном применении с ИП ВИЧ (бустированными ритонавиром, кроме ТПВ+RTV) — 150 мг 2 раза в сутки [1]. Рекомендация: Применять маравирок в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Исключение — типранавир/ритонавир (не является мощным ингибитором CYP3A4, доза 300 мг 2 раза в сутки) и фосампренавир/ритонавир (совместное применение не рекомендуется).

Кобицистат. Кобицистат является мощным ингибитором CYP3A4 (фармакокинетический усилитель). Конкретные данные по взаимодействию с маравироком не изучались; ожидается эффект, аналогичный ритонавиру. Рекомендуемая доза маравирока — 150 мг 2 раза в сутки [1].

Фосампренавир + ритонавир. Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2×/сут: AUC маравирока ↑ 2,49; C_max ↑ 1,52; C_min ↑ 4,74. Одновременно AUC ампренавира ↓ 0,65; C_max ↓ 0,66. Значительное снижение C_min ампренавира может привести к вирусологической неудаче. Совместное применение не рекомендуется [1, 2].

Ингибиторы протеазы вируса гепатита C — боцепревир и телапревир. Боцепревир 800 мг 3×/сут: AUC маравирока ↑ 3,02; C_max ↑ 3,33. Телапревир 750 мг 3×/сут: AUC маравирока ↑ 9,49; C_max ↑ 7,81. Рекомендуемая доза маравирока — 150 мг 2 раза в сутки [1].

Ингибиторы интегразы ВИЧ. Элвитегравир/ритонавир 150/100 мг/сут: AUC маравирока ↑ 2,86; C_max ↑ 2,15. Эффект обусловлен ритонавиром. Дозу маравирока корректировать в соответствии с рекомендациями для совместного ИП+RTV. Ралтегравир 400 мг 2×/сут: AUC маравирока ↓ 0,86; C_max ↓ 0,79.Рекомендация: При совместном применении с элвитегравиром дозу маравирока корректировать в соответствии с рекомендациями для соответствующей комбинации ИП+RTV. При совместном применении с ралтегравиром — доза маравирока 300 мг 2 раза в сутки, коррекция не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — эфавиренз. Эфавиренз 600 мг/сут: AUC маравирока ↓ 0,55; C_max ↓ 0,49. При применении без мощных ингибиторов CYP3A4 доза маравирока — 600 мг 2 раза в сутки [1].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — этравирин. Этравирин 200 мг 2×/сут: AUC маравирока ↓ 0,47; этравирин назначают только в комбинации с бустированными ИП. Рекомендация: Дозу маравирока определять в соответствии с сопутствующим ИП ВИЧ (как правило, 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с бустированными ИП). Совместное применение маравирока и фосампренавира/ритонавира не рекомендуется [1].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — невирапин. Невирапин 200 мг 2×/сут: AUC маравирока ↔; C_max незначительно повышается. Клинически значимого взаимодействия нет; доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Ламивудин: AUC ламивудина ↔ 1,13; влияния на маравирок не ожидается. Тенофовир: AUC маравирока ↔ 1,03. Зидовудин: AUC зидовудина ↔ 0,98. Клинически значимое взаимодействие не выявлено. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1, 2].

Мощные индукторы CYP3A4 — рифампицин. Рифампицин 600 мг/сут: AUC маравирока ↓ 0,37; C_max ↓ 0,34. Доза маравирока — 600 мг 2 раза в сутки (при отсутствии мощных ингибиторов CYP3A4). Данная коррекция у пациентов с ВИЧ специально не изучалась. Одновременное применение рифампицина + эфавиренза с маравироком не рекомендуется [1].

Рифабутин + ингибиторы протеазы ВИЧ. Рифабутин — более слабый индуктор CYP3A4, чем рифампицин. При комбинировании с мощными ингибиторами CYP3A4 (ИП ВИЧ) ожидается суммарное ингибирующее действие. Доза маравирока — 150 мг 2 раза в сутки при рифабутин + ИП ВИЧ (кроме ТПВ+RTV; при ТПВ+RTV — 300 мг 2 раза в сутки). Совместное применение с фосампренавиром/ритонавиром не рекомендуется [1].

Макролидные антибиотики — кларитромицин, телитромицин. Кларитромицин и телитромицин являются мощными ингибиторами CYP3A4; ожидается повышение концентрации маравирока. Рекомендуемая доза — 150 мг 2 раза в сутки [1].

Азольные противогрибковые — кетоконазол, итраконазол. Кетоконазол 400 мг/сут: AUC маравирока ↑ 5,00; C_max ↑ 3,38. Итраконазол: мощный ингибитор CYP3A4, ожидается аналогичный эффект. Рекомендуемая доза маравирока — 150 мг 2 раза в сутки [1].

Умеренный ингибитор CYP3A4 — флуконазол. Флуконазол — умеренный ингибитор CYP3A4. Данные популяционного анализа позволяют предположить, что коррекция дозы маравирока не требуется, однако применять с осторожностью. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1, 2].

Противосудорожные препараты — мощные индукторы CYP3A4 — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин: взаимодействие не изучалось; ожидается снижение концентрации маравирока. Доза маравирока — 600 мг 2 раза в сутки (при отсутствии мощных ингибиторов CYP3A4) [1].

Антибактериальные препараты — сульфаметоксазол + триметоприм. Сульфаметоксазол/триметоприм 800/160 мг 2×/сут: AUC маравирока ↔ 1,11; C_max ↔ 1,19. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Опиоидные анальгетики — метадон и бупренорфин. Метадон и бупренорфин: взаимодействие не изучалось, не ожидается. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Пероральные контрацептивы — этинилэстрадиол и левоноргестрел. Этинилэстрадиол 30 мкг/сут: AUC ↔ 1,00; C_max ↔ 0,99. Левоноргестрел 150 мкг/сут: AUC ↔ 0,98; C_max ↔ 1,01. Взаимодействие не ожидается; коррекция доз не требуется [1].

Гиполипидемические препараты — статины. Взаимодействие не изучалось, не ожидается. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Антиаритмические препараты — дигоксин. Дигоксин 0,25 мг однократно: AUC ↔ 1,00; C_max ↔ 1,04. Маравирок ингибирует P-гликопротеин in vitro (ИК₅₀ 183 мкмоль/л), однако не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo. Нельзя исключить увеличение экспозиции дабигатрана этексилата (субстрат P-гп). Коррекция доз не требуется [1]. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с дабигатраном этексилатом.

Бензодиазепины — мидазолам. Мидазолам 7,5 мг однократно: AUC ↔ 1,18; C_max ↔ 1,21. Взаимодействие не выявлено; доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Препараты для лечения ВГС — пегилированный интерферон и рибавирин. Взаимодействие не изучалось, не ожидается. Доза маравирока — 300 мг 2 раза в сутки [1].

Растительные препараты — зверобой продырявленный. Ожидается значительное снижение концентрации маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического ответа и развитию резистентности. Совместное применение не рекомендуется [1, 2].

Нарушение функции печени. У пациентов со значительными сопутствующими нарушениями функции печени специальные исследования не проводились. При применении маравирока отмечались случаи гепатотоксичности и печёночной недостаточности с аллергическими проявлениями. У пациентов с изначально существовавшими заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, во время кАРТ может отмечаться повышение частоты нарушений функции печени; требуется мониторинг. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность или при повышении активности печёночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими системными симптомами (зудящая сыпь, эозинофилия, повышение IgE), следует серьёзно рассмотреть вопрос о прекращении применения маравирока [1, 2].

Тяжёлые кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности, включая тяжёлые и потенциально угрожающие жизни, были преимущественно описаны у пациентов, принимающих маравирок одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать подобные реакции. Включали сыпь, лихорадку, в ряде случаев — нарушение функций органов и печёночную недостаточность. При появлении признаков или симптомов тяжёлой кожной реакции или реакции гиперчувствительности маравирок и другие подозреваемые препараты следует немедленно отменить [1, 2].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Данные по применению маравирока у пациентов с тяжёлыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы ограничены; следует соблюдать особую осторожность. В базовых исследованиях явления ишемической болезни сердца встречались чаще у пациентов, получавших маравирок (11 случаев за 609 пациенто-лет против 0 за 111 пациенто-лет в группе плацебо) [1].

Ортостатическая гипотензия. В исследованиях с участием здоровых добровольцев в дозах, превышающих рекомендованные, отмечались случаи симптоматической ортостатической гипотензии с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, с факторами риска ортостатической гипотензии или с ортостатической гипотензией в анамнезе, а также у пациентов, получающих препараты, снижающие АД [1, 2].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале кАРТ возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci). Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета. Следует проводить оценку любых симптомов воспаления и при необходимости начинать лечение [1, 2].

Влияние на иммунитет. Антагонисты CCR5 потенциально могут ослаблять иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активный туберкулёз и инвазивные грибковые инфекции [1, 2].

Остеонекроз. Случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении болей и скованности в суставах или трудностей при движении [1, 2].

Тропизм. Маравирок следует применять исключительно при подтверждённом только CCR5-тропном ВИЧ-1 с помощью надлежащим образом валидированного метода. Тропизм вируса невозможно спрогнозировать на основании анамнеза лечения или архивных образцов крови. Применение у ранее нелечённых пациентов не рекомендуется (ОХЛП) [1].

Коррекция дозы. Врач должен убедиться в надлежащей коррекции дозы маравирока при совместном применении с мощными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (см. раздел 18 и раздел 21) [1, 2].

Информация для пациентов. Хотя эффективное подавление вируса посредством антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности [2].

Исследования по оценке влияния маравирока на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков, не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, после приёма маравирока. При появлении таких симптомов следует избегать потенциально опасных видов деятельности — управления автомобилем, езды на велосипеде или работы с механизмами [1, 2].