Луспатерцепт (Luspatercept)

Луспатерцепт - активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF-11, активин В), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток- предшественников эритроцитов за счет дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.

Механизм действия. Луспатерцепт — активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов — представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF-11, активин B), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток-предшественников эритроцитов за счёт экспансии и дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге, восстанавливая таким образом эффективный эритропоэз. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.

Соматические мутации у пациентов с МДС. Луспатерцепт продемонстрировал клиническое преимущество и преимущество перед эпоэтином альфа при множественных геномных мутациях, которые часто наблюдаются при МДС низкого риска, за исключением мутаций гена CBL. Клиническая эффективность и безопасность. Миелодиспластические синдромы. Эффективность и безопасность луспатерцепта оценивались в исследовании COMMANDS (ACE-536-MDS-002, фаза 3, многоцентровое, рандомизированное, открытое, с активным контролем — эпоэтином альфа) у пациентов с анемией (IPSS-R: МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска, либо MDS/MPN-RS-T), не получавших ЭСП, требующих переливания эритроцитсодержащих компонентов крови (от 2 до 6 единиц/8 недель). В исследование не включались пациенты с МДС с делецией 5q. В общей сложности 356 пациентов были рандомизированы для получения луспатерцепта (N=182) или эпоэтина альфа (N=181). Основная конечная точка — независимость от переливаний эритроцитсодержащих компонентов крови (RBC-TI) в течение ≥12 недель с сопутствующим повышением среднего уровня гемоглобина ≥1,5 г/дл (недели 1–24) — была достигнута у 60,4% пациентов в группе луспатерцепта против 34,8% в группе эпоэтина альфа (общая разница рисков 25,4%; p<0,0001). Терапевтический эффект луспатерцепта был выше эпоэтина альфа в большинстве клинически значимых подгрупп, за исключением пациентов без кольцевых сидеробластов, у которых эффект был сопоставим. Эффективность и безопасность луспатерцепта также оценивались в исследовании MEDALIST (ACE-536-MDS-001, фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) у пациентов с МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска с кольцевыми сидеробластами (≥15%), резистентных к ЭСП, непереносимых к ЭСП или непригодных для ЭСП. Всего 229 пациентов были рандомизированы для получения луспатерцепта 1,0 мг/кг (N=153) или плацебо (N=76) подкожно каждые 3 недели. Основная конечная точка (RBC-TI ≥8 недель, недели 1–24) была достигнута у 37,9% пациентов группы луспатерцепта против 13,2% группы плацебо (общая разница рисков 24,56%; p<0,0001). Трансфузионно-зависимая бета-талассемия. Эффективность и безопасность оценивались в исследовании BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001, фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) у взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией (6–20 единиц эритроцитсодержащих компонентов крови/24 недели). Всего 336 пациентов были рандомизированы для получения луспатерцепта 1,0 мг/кг (N=224) или плацебо (N=112) подкожно каждые 3 недели. Первичная конечная точка — снижение объёма переливаемых эритроцитсодержащих компонентов крови ≥33% (недели 13–24) — была достигнута у 21,0% пациентов группы луспатерцепта против 4,5% группы плацебо (разница долей 16,5%; p<0,0001). Трансфузионно-независимая бета-талассемия. Эффективность и безопасность оценивались в исследовании BEYOND (ACE-536-B-THAL-002, фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) у взрослых пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией (гемоглобин ≤10 г/дл). Всего 145 пациентов были рандомизированы для получения луспатерцепта (N=96) или плацебо (N=49) подкожно каждые 3 недели. Основная конечная точка — повышение среднего уровня гемоглобина ≥1,0 г/дл в течение непрерывного 12-недельного интервала при отсутствии трансфузий (недели 13–24) — была достигнута у 77,1% пациентов группы луспатерцепта против 0,0% группы плацебо (p<0,0001).

Всасывание. У здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке крови часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз; выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на неё существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 37% у пациентов с МДС и бета-талассемией.

Распределение. При рекомендуемых дозах средний геометрический кажущийся объём распределения составил 9,57 л для пациентов с МДС и 7,26 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объём распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.

Биотрансформация. Ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.

Элиминация. Ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,47 л/сут для пациентов с МДС и 0,44 л/сут для пациентов с бета-талассемией. Средний геометрический период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 14 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией. При введении раз в три недели концентрация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5. Увеличение Cmax и AUC примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг; клиренс не зависел от дозы или времени.

Особые группы.

Лица пожилого возраста. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами (< 65, 65–74 и ≥ 75 лет для пациентов с МДС; 18–71 лет для пациентов с бета-талассемией) не выявлено.

Печёночная недостаточность. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или АСТ, повышение до 3×ВГН) и повышения концентрации общего билирубина (4–246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Данные о фармакокинетике для пациентов с активностью АЛТ или АСТ ≥3×ВГН, а также с циррозом печени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Равновесная экспозиция луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) была на 24–41% выше у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести (рСКФ 30–89 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин) данных ФК недостаточно.

Другие факторы. Пол и раса (монголоидная, европеоидная) не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта. Объём распределения и клиренс повышались с увеличением массы тела (33–124 кг), что поддерживает расчёт дозировки исходя из массы тела.

• Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, вызванной миелодиспластическими синдромами (МДС) очень низкого, низкого и промежуточного риска (D46) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)
• Для лечения анемии у взрослых пациентов, ассоциированной с трансфузионно-зависимой и трансфузионно-независимой бета-талассемией (D56.1) (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к луспатерцепту
• Беременность и период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
• Пациенты, которым требуется лечение для контроля роста очагов экстрамедуллярного кроветворения

• Пациенты, перенёсшие спленэктомию и имеющие другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТГВ, тромбоз воротной вены, тромбоэмболия лёгочной артерии, ишемический инсульт, поверхностный тромбофлебит)
• Пациенты со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения ранее выявленной артериальной гипертензии
• Пациенты с очагами экстрамедуллярного кроветворения
• Пациенты с остеопорозом

Беременность. Не следует начинать лечение препаратом Реблозил беременным женщинам. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат противопоказан во время беременности. В случае наступления беременности следует прекратить применение препарата. Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы; перед началом лечения обязательно выполнение теста на беременность.

Лактация. Неизвестно, поступает ли луспатерцепт и его метаболиты в грудное молоко. Луспатерцепт был выявлен в молоке кормящих крыс. В связи с отсутствием данных о развитии нежелательных явлений у новорождённых/детей грудного возраста следует принять решение либо о прекращении кормления грудью на период лечения препаратом и в течение 3 месяцев после получения последней дозы, либо о прекращении лечения препаратом — с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери.

Данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества жёлтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14-недельного восстановительного периода. Введение луспатерцепта самцам крыс в дозах, превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека, не оказывало вредного воздействия на репродуктивные органы или способность к спариванию и образованию жизнеспособных эмбрионов.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения гематологических заболеваний.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг и 75 мг (взрослые): Перед каждым применением препарата необходимо измерять величину гемоглобина у пациента. Если перед применением препарата проводилась трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови, для расчёта дозировки следует учитывать величину гемоглобина до процедуры переливания. Рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели.

Миелодиспластические синдромы. Рекомендуемый диапазон целевой концентрации гемоглобина — от 10 до 12 г/дл. Схема увеличения дозы при недостаточном ответе: если после введения ≥2 последовательных доз 1,0 мг/кг пациент нуждается в трансфузиях или не достигнута концентрация гемоглобина ≥10 г/дл при повышении гемоглобина <1 г/дл — дозу увеличивают до 1,33 мг/кг; аналогично при дозе 1,33 мг/кг — увеличивают до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем раз в 6 недель (2 введения); максимальная доза — 1,75 мг/кг раз в 3 недели.

Трансфузионно-зависимая бета-талассемия. При отсутствии ответа (снижение объёма переливаемых эритроцитсодержащих компонентов крови менее чем на треть после ≥2 последовательных введений при начальной дозе 1,0 мг/кг) дозу увеличивают до 1,25 мг/кг (максимальная доза).

Трансфузионно-независимая бета-талассемия. При отсутствии/утрате ответа (повышение гемоглобина <1 г/дл после ≥2 последовательных введений на том же уровне дозы) дозу увеличивают на один уровень; максимальная доза — 1,25 мг/кг каждые 3 недели.

Увеличение дозы до следующего уровня:

*Применимо только к трансфузионно-независимой бета-талассемии.

Снижение дозы и отсрочка введения. Если гемоглобин повышается на >2 г/дл в течение 3 недель без переливания, дозу уменьшают на один уровень. Если гемоглобин по-прежнему ≥12 г/дл без переливания в течение ≥3 недель, введение откладывают до понижения гемоглобина ≤11,0 г/дл. Не следует снижать дозу ниже 0,8 мг/кг (МДС, трансфузионно-зависимая бета-талассемия) и ниже 0,6 мг/кг (трансфузионно-независимая бета-талассемия).

*Применимо только к трансфузионно-независимой бета-талассемии.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях:

Пропущенные дозы. Ввести препарат как можно скорее и продолжить лечение по назначенной схеме, выдерживая интервал не менее 3 недель между дозами.

Утрата ответа на лечение. Оценить причинные факторы (например, кровотечение); после исключения типичных причин — рассмотреть повышение дозы.

Отмена терапии. Препарат следует отменить при отсутствии клинического ответа (снижения гемотрансфузионной нагрузки или повышения гемоглобина в зависимости от заболевания) после 9 недель терапии (3 дозы) в максимальной дозировке при отсутствии иных причин отсутствия ответа, а также в любой момент при развитии непереносимой токсичности.

Особые группы пациентов. Коррекция начальной дозы не требуется у пациентов пожилого возраста, у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой/средней степени (рСКФ 30–89 мл/мин) и у пациентов с уровнем общего билирубина выше ВГН и/или активностью АЛТ/АСТ ниже 3×ВГН. Для пациентов с активностью АЛТ/АСТ ≥3×ВГН и с почечной недостаточностью тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин) конкретные рекомендации по коррекции дозы отсутствуют в связи с недостатком данных; необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций. Значимые данные о применении у детей для лечения МДС отсутствуют; безопасность и эффективность у детей и подростков 6–18 лет с бета-талассемией не установлены.

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения — в область плеча, бедра или живота. Максимальный объём для введения на одном участке — 1,2 мл; при большей дозе объём разделяют на несколько инъекций в разных участках одной анатомической области, но на противоположных сторонах тела, с использованием нового шприца и иглы для каждой инъекции. Можно вводить не более одной дозы из каждого флакона.

Восстановление раствора. Используется только вода для инъекций: для флакона 25 мг добавляют 0,68 мл воды для инъекций (получают не менее 0,5 мл раствора с концентрацией 50 мг/мл), для флакона 75 мг — 1,6 мл воды для инъекций (получают не менее 1,5 мл раствора 50 мг/мл). Раствор аккуратно перемешивают вращением флакона (не встряхивать), выдерживая интервалы отстаивания по 30 секунд, до полного растворения лиофилизата. Восстановленный раствор хранится не более 8 часов при комнатной температуре (≤25 °C) или не более 24 часов при температуре 2–8 °C; замораживанию не подлежит.

Инфекции и инвазии

Бронхит — Часто (МДС и бета-талассемия)

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто (МДС); часто (бета-талассемия)

Инфекция дыхательных путей — Часто (МДС)

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Грипп — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Экстрамедуллярное кроветворение — Частота неизвестна (МДС, постмаркетинговый период); часто (бета-талассемия)

Тромбоцитопения — Часто (МДС)

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто (МДС и бета-талассемия)

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Часто (МДС и бета-талассемия)

Обезвоживание — Часто (МДС)

Снижение аппетита — Часто (МДС)

Нарушение электролитного баланса — Очень часто (МДС)

Психические нарушения

Бессонница — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Беспокойство — Часто (МДС и бета-талассемия)

Раздражительность — Часто (бета-талассемия)

Спутанность сознания — Часто (МДС)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Головная боль — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Мигрень — Часто (бета-талассемия)

Компрессия спинного мозга — Часто (бета-талассемия)

Обморок/предобморочное состояние — Часто (МДС и бета-талассемия)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Головокружение/позиционное головокружение — Часто (МДС и бета-талассемия)

Нарушения со стороны сердца

Мерцательная аритмия — Часто (МДС)

Сердечная недостаточность — Часто (МДС)

Нарушения со стороны сосудов

Пограничная артериальная гипертензия — Очень часто (бета-талассемия)

Артериальная гипертензия — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Тахикардия — Часто (МДС)

Тромбоэмболические осложнения — Часто (МДС и бета-талассемия)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто (МДС)

Кровотечение из носа — Часто (МДС и бета-талассемия)

Диспноэ — Очень часто (МДС); часто (бета-талассемия)

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Дискомфорт в животе — Часто (МДС)

Диарея — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Тошнота — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто (МДС)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (МДС и бета-талассемия)

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Повышение билирубина в крови — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто (МДС)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Артралгия — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Боль в костях — Часто (МДС); очень часто (бета-талассемия)

Миалгия — Часто (МДС)

Мышечная слабость — Часто (МДС)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Часто (бета-талассемия)

Альбуминурия — Часто (бета-талассемия)

Повреждение почек — Часто (МДС)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди некардиального происхождения — Часто (МДС)

Гриппоподобное заболевание — Часто (МДС)

Слабость — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Астения — Очень часто (МДС и бета-талассемия)

Реакции в месте введения — Часто (МДС и бета-талассемия)

Периферический отёк — Очень часто (МДС)

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Травматический перелом — Часто (бета-талассемия)

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины.

Лечение. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет ≤11 г/дл.

Хелаторы железа

Клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия луспатерцепта с другими лекарственными средствами не проводились. Одновременное применение с хелаторами железа не влияло на фармакокинетические свойства луспатерцепта.

Прослеживаемость. Необходимо регистрировать название и номер серии вводимого препарата для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств.

Тромбоэмболические осложнения. Среди пациентов с бета-талассемией ТЭО были зарегистрированы у 3,6% (8/223) пациентов в двойной слепой фазе исследования трансфузионно-зависимой бета-талассемии и у 0,7% (1/134) пациентов в открытой фазе исследования трансфузионно-независимой бета-талассемии; зарегистрированные ТЭО включали ТГВ, тромбоз воротной вены, тромбоэмболию лёгочной артерии, ишемический инсульт и поверхностный тромбофлебит. У всех пациентов с ТЭО была спленэктомия в анамнезе и имелся по крайней мере ещё один фактор риска. Развитие ТЭО не было связано с повышенным гемоглобином. У пациентов с бета-талассемией, перенёсших спленэктомию и имеющих другие факторы риска ТЭО, необходимо оценивать пользу применения луспатерцепта относительно риска развития ТЭО и рассмотреть профилактику тромбозов. У пациентов с МДС ТЭО были зарегистрированы у 3,9% (13/335) пациентов, включая ишемию головного мозга и нарушение мозгового кровообращения у 1,2% пациентов; все ТЭО возникали у пациентов со значительными факторами риска и не коррелировали с повышенным гемоглобином, уровнем тромбоцитов или артериальной гипертензией.

Очаги экстрамедуллярного кроветворения. Регистрировались у 3,2% (10/315) пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией и у 6,3–6,0% пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией. Симптомы компрессии спинного мозга, вызванные такими очагами, были зарегистрированы у 1,9% и 1,0% пациентов соответственно. У пациентов с очагами экстрамедуллярного кроветворения во время лечения может наблюдаться ухудшение состояния очагов и осложнения; следует тщательно контролировать пациентов на наличие симптомов и признаков, вызванных этими очагами, в начале и во время лечения. Лечение луспатерцептом следует прекратить в случае серьёзных осложнений, связанных с очагами экстрамедуллярного кроветворения.

Артериальная гипертензия. В регистрационных исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией среднее повышение систолического и диастолического артериального давления составляло до 5 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем. Повышенная частота артериальной гипертензии наблюдалась в первые 12 месяцев лечения у пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией. Лечение следует начинать только при адекватном контроле артериального давления; перед каждым введением луспатерцепта необходимо измерять артериальное давление. Доза может потребовать коррекции, терапия может быть отложена; пациентам необходимо проводить лечение артериальной гипертензии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Потенциальная польза от лечения должна быть повторно оценена в случае стойкой артериальной гипертензии или обострения ранее существовавшей артериальной гипертензии.

Травматический перелом. Травматические переломы были зарегистрированы у 0,4% (1/223) пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией и у 8,3% (8/96) пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт. Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения травматического перелома.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность к реагированию при выполнении этой деятельности может снижаться в связи с риском развития слабости, пространственной дезориентации, головокружения или обмороков. В связи с этим пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до того момента, пока они не поймут, какое влияние препарат оказывает на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.