Лубипростон (Lubiprostone)

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, препарат не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, не влияет на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания. Лубипростон избирательно активирует ClC-2 — хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы А, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта; кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздражённого кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в том числе и в старших возрастных группах. Активируя ClC-2 — хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов. Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя ClC-2 — хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путём восстановления белков комплекса плотных контактов. Клиническая эффективность Результаты доклинических исследований показали, что приём лубипростона внутрь увеличивает транспорт ионов хлора, усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника и улучшает транзит каловых масс. Хронический идиопатический запор. В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при хроническом идиопатическом запоре или хроническом запоре (за исключением запоров, обусловленных органическими заболеваниями). У пациентов, получавших лубипростон по 24 мкг два раза в сутки, частота спонтанной дефекации (СД) в течение первой и последующих недель лечения была выше, чем в группе плацебо. В группе активного лечения было выше процент пациентов, у которых наступила СД в первые 24 часа после приёма препарата. Время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. В группе активного лечения также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и напряжение при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокую эффективность лечения по сравнению с группой плацебо. После окончания приёма препарата эффекта «рикошета» не наблюдалось. Синдром раздражённого кишечника с запором. В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при синдроме раздражённого кишечника с запором. Через 12 недель лечения группа активного лечения (8 мкг два раза в сутки) значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение». После завершения базового исследования в период рандомизированного прекращения приёма препарата у пациентов с «общим ответом на лечение», повторно рандомизированных для получения плацебо, частота СД не снижалась менее исходного уровня. Опиоид-индуцированный запор. Эффективность лубипростона при опиоид-индуцированном запоре продемонстрирована в клинических исследованиях среди пациентов с нераковой болью. Группа активного лечения статистически значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение». У пациентов, получавших лубипростон по 24 мкг два раза в сутки на протяжении 12 недель, была выше частота СД на восьмой неделе лечения и общая частота СД на протяжении всего периода лечения. В группе активного лечения также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и натуживание при дефекации).

Всасывание. При пероральном приёме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики, как площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и период полувыведения (t₁/₂). Описаны фармакокинетические параметры метаболита М3 — единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита М3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

В ходе фармакокинетических клинических исследований максимальные концентрации метаболита М3 в плазме крови наблюдались примерно через 1,10 часа после однократного перорального приёма 24 мкг лубипростона. Значение Cmax составляло 41,5 пг/мл, среднее значение AUC₀–t — 57,1 пг·ч/мл. После однократного приёма 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC₀–t метаболита М3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

В ходе похожих исследований, проведённых в Японии, не выявлено существенных этнических различий по основным фармакокинетическим параметрам и показателям системного воздействия лубипростона и его основного метаболита М3.

Распределение. При изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94 %. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона, меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в незначительных количествах распределяется вне тканей желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого препарата во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

Биотрансформация. По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путём восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона М3, найденный у животных и человека, образуется путём восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита М3 в крови составляет менее 10 % от дозы меченого лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.

Изоэнзимы цитохрома Р450 не вовлечены в метаболизм лубипростона. В биотрансформации лубипростона до метаболита М3 участвует микросомальная карбонилредуктаза. Лубипростон не ингибирует изоформы цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2E1, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4.

Элиминация. Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (t₁/₂) метаболита М3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. В течение 24 часов после однократного приёма 72 мкг ³H-меченного лубипростона 60 % общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 часов 30 % радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит М3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Особые группы пациентов.

Влияние пищи. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приёма лубипростона с жирной пищей Cmax уменьшается на 55 % при неизменённом показателе AUC₀–∞. Данные клинических исследований не показали явной связи эффекта препарата с характером принимаемой пищи и жидкости.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Печёночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести. При умеренных и выраженных нарушениях функции печени требуется снижение начальной дозы (см. раздел 18).

Пациенты старше 65 лет. Не требуется коррекции дозы. Отмечена меньшая частота тошноты у лиц старших возрастных групп.

• Хронический идиопатический запор у взрослых (K59.0) (Капсулы 24 мкг [1])
• Синдром раздражённого кишечника с запором (K58.2) у женщин в возрасте 18 лет и старше (Капсулы 8 мкг [1])
• Опиоид-индуцированный запор (K59.0) у пациентов с хронической нераковой болью (Капсулы 24 мкг [1])

• Кишечная непроходимость механического генеза или подозрение на неё.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по применению.

• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тяжёлая диарея.

Беременность. Опыт применения лубипростона в период беременности ограничен. Препарат применяют во время беременности лишь в том случае, когда потенциальная польза применения превышает возможный риск для плода.

Лактация. Результаты доклинических исследований показывают, что при пероральном введении препарата следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Однако нет данных о том, выделяется ли препарат с грудным молоком у человека, и о его потенциальном воздействии на ребёнка в период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при назначении лубипростона кормящим матерям.

Данные о влиянии лубипростона на фертильность у людей в источниках не представлены.

Лубипростон выпускается в форме мягких капсул для приёма внутрь. Капсулы принимают внутрь, дважды в день, во время еды, запивая водой. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжёвывая.

Хронический идиопатический запор (взрослые): По 24 мкг (1 капсула 24 мкг) два раза в сутки. Курс лечения — от 2 до 4 недель.

Синдром раздражённого кишечника с запором (женщины 18 лет и старше): По 8 мкг (1 капсула 8 мкг) два раза в сутки. Курс лечения — 12 недель.

Опиоид-индуцированный запор (взрослые): По 24 мкг (1 капсула 24 мкг) два раза в сутки. Курс лечения — 12 недель.

Максимальная рекомендованная разовая доза — 24 мкг лубипростона. Максимальная рекомендованная суточная доза — 6 капсул по 8 мкг или 2 капсулы по 24 мкг (48 мкг лубипростона в сутки).

Особые группы пациентов:

Пациенты старше 65 лет. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью.

При хроническом идиопатическом запоре и опиоид-индуцированном запоре:

• Умеренные нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью): начальная доза — 16 мкг два раза в сутки.
• Выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью): начальная доза — 8 мкг два раза в сутки.

При отсутствии эффекта и хорошей переносимости начальную дозу увеличивают до полной суточной дозы — по 24 мкг два раза в сутки.

При синдроме раздражённого кишечника с запором:

• Умеренные нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью): начальная доза — 8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта и хорошей переносимости дозу увеличивают до 16 мкг в сутки.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (ХИЗ); часто (ОИЗ)

Головокружение — Часто

Обморок/потеря сознания — Частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто (ХИЗ); нечасто (ОИЗ)

Тахикардия/повышение частоты сердечных сокращений — Частота не установлена

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто; нечасто (ОИЗ, СРК-З)

Чувство стеснения в горле — Частота не установлена

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто (ХИЗ, ОИЗ); часто (СРК-З)

Диарея — Очень часто (ХИЗ); часто (ОИЗ, СРК-З)

Боль в животе — Часто (ХИЗ, ОИЗ)

Метеоризм — Часто (ХИЗ, ОИЗ)

Рвота — Часто (ХИЗ, ОИЗ)

Дискомфорт в животе — Часто (ХИЗ, ОИЗ)

Диспепсия — Часто (ХИЗ)

Вздутие живота — Часто (ОИЗ)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные судороги/спазмы — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Отёк — Часто (ХИЗ, ОИЗ)

Дискомфорт/боль в грудной клетке — Часто (ХИЗ)

Гриппоподобное заболевание — Частота не установлена

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Гипергидроз, сыпь/крапивница — Частота не установлена

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (аллергоподобные реакции) — Частота не установлена

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к лицу, гипотензия — Частота не установлена

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота не установлена (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Симптомы. В ходе клинического исследования (исследование удлинения корригированного интервала QT) у пациентов, получавших дозы препарата (144 мкг), существенно превышающие максимальную терапевтическую дозу, зафиксирован ряд нежелательных явлений, которые возникали с частотой, превышающей таковую при приёме препарата в рекомендуемой дозе. По крайней мере у 5 % пациентов возникала тошнота, диарея, рвота, головокружение, головная боль, боль в животе, покраснение кожи/приливы жара и позывы на рвоту.

Описан подтверждённый случай приёма лубипростона ребёнком 3 лет (7–8 капсул по 24 мкг); пациент полностью оправился. Описан случай приёма препарата в дозе 96 мкг в день в течение 8 дней без каких-либо побочных реакций.

Лечение. Специфического антидота не существует. В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Опиоиды-производные дифенилгептана

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности лубипростона у пациентов, принимающих опиоиды — производные дифенилгептана (например, метадон). Эффективность лубипростона при лечении опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана, не установлена.

Субстраты изоферментов цитохрома Р450

Основываясь на многочисленных исследованиях in vitro, вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий крайне мала. Исследования in vitro с использованием человеческих печёночных микросом показали, что изоэнзимы цитохрома Р450 не вовлечены в метаболизм лубипростона. Дополнительные исследования in vitro доказали отсутствие ингибирования лубипростоном изоформ CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2E1, а также отсутствие индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4. На основе имеющейся информации не ожидается никаких клинически значимых взаимодействий, вызываемых связыванием с белком.

Тошнота. Во время приёма лубипростона возможно появление тошноты; этот симптом можно скорректировать, принимая препарат во время еды. В клинических исследованиях частота тошноты была меньше у мужчин и лиц старших возрастных групп.

Диарея. Препарат не следует назначать пациентам с тяжёлой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжёлой диареи необходимо обратиться к врачу.

Одышка. Возможно развитие одышки на фоне приёма лубипростона. Этот симптом обычно проходит через несколько часов после приёма препарата, однако может рецидивировать после возобновления приёма.

Кишечная непроходимость. При подозрении на механическую обструкцию желудочно-кишечного тракта необходимо провести тщательное обследование и убедиться в отсутствии механической обструкции до начала терапии лубипростоном.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Пациентам с умеренными и выраженными нарушениями функции печени рекомендуется снижение начальной дозы с возможным последующим увеличением до полной суточной дозы (см. раздел 18).

Нет данных о том, влияет ли лубипростон на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1].