Ловастатин (Lovastatin)

Ловастатин — гиполипидемическое средство, ингибитор эндогенного синтеза холестерина в печени, нарушающее ранние этапы синтеза холестерина (на стадии мевалоновой кислоты) [1]. В организме ловастатин, находящийся в форме неактивного лактона, гидролизуется (в форме свободной бета-гидроксикислоты) до терапевтически активной формы, которая конкурентно ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу) — фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную ступень биосинтеза холестерина [1, 2]. В результате снижается синтез холестерина и усиливается его катаболизм. Снижает содержание в крови липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, умеренно увеличивает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [1, 2]. Значительно уменьшает количество апопротеина В (входящего в состав ЛПНП) и других циркулирующих компонентов ЛПНП [1]. Согласно [2], другие эффекты ловастатина (улучшение функции эндотелия, стабилизация атеросклеротических бляшек, противовоспалительный и антитромбогенный эффект), некоторые из которых не имеют прямого отношения к эффекту снижения липидов, способствуют антиатеросклеротическому эффекту ловастатина. Выраженный терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный — через 4-6 недель с момента начала лечения [1, 2]. Эффективность ловастатина при длительном применении (до 5 лет) не снижается [2]. Ловастатин менее эффективен у пациентов с редкой гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (возможно, вследствие отсутствия у таких пациентов функционирующих рецепторов ЛПНП); оказывает лишь умеренное действие в отношении снижения уровня триглицеридов и не показан в тех случаях, когда основной патологией является гипертриглицеридемия (гиперлипидемия I, IV и V типов по Фредриксону) [2].

Всасывание. В желудочно-кишечном тракте всасывается медленно и не полностью — около 30% принятой дозы [1, 2]. Приём натощак снижает абсорбцию: по [1] — на 30%, по [2] — концентрация в плазме на треть ниже, чем при приёме с пищей; поэтому ловастатин следует принимать вместе с пищей. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-4 ч (для ловастатина — 7,8 нг/мл, для бета-гидроксикислоты — 11,9 нг/мл [1]), затем уровень в плазме быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума [1, 2].

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 95% [1] / 96-98,5% [2]. Равновесная концентрация ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2-3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приёма [1, 2]. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры [1, 2].

Биотрансформация. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень [1, 2]. Окисляется до бета-гидроксикислоты, её 6-оксипроизводного и других метаболитов, часть из которых фармакологически активны (блокируют ГМГ-КоА-редуктазу) [1]. Основные метаболиты образуются за счёт окисления лактона с участием изофермента CYP3A4 [2]; в метаболизме также участвуют изоферменты CYP3A5 и CYP3A7 [1].

Элиминация. Период полувыведения — 3 ч [1] / 3-4 ч [2]. Выводится через кишечник — 83%, почками — 10% [1, 2].

• Первичная гиперхолестеринемия с высокой концентрацией ЛПНП типов IIa и IIb по классификации Фредриксена, не корригируемая специальной диетой и физической нагрузкой; комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия (Таблетки [1])
• Снижение повышенных сывороточных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону), включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию, полигенную гиперхолестеринемию и смешанную гиперлипидемию, при недостаточной эффективности диетотерапии и других немедикаментозных мероприятий (Таблетки [2])
• У пациентов с ишемической болезнью сердца — с целью замедления прогрессирования коронарного атеросклероза (лечение коронарного атеросклероза) (Таблетки [1, 2])

• Повышенная индивидуальная чувствительность к ловастатину [1, 2]
• Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печёночных» трансаминаз неясной этиологии [1, 2]
• Общее тяжёлое состояние пациента [1]
• Применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции [1]
• Беременность или планирование беременности [1, 2]
• Период грудного вскармливания [1, 2]
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены) [1, 2]
• Одновременный приём мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) [1]
• Одновременный приём гемфиброзила, циклоспорина [1]
• Грейпфрутовый сок — более 1 л в сутки [1]

• Заболевания печени в анамнезе [1, 2]
• Злоупотребление алкоголем (хронический алкоголизм) [1, 2]
• Пациенты после трансплантации органов, которым проводится иммунодепрессивная терапия (повышенный риск развития рабдомиолиза и почечной недостаточности) [1, 2]
• Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [1, 2]
• Хирургические вмешательства, в том числе стоматологические (ургентные хирургические манипуляции) [1, 2]
• Одновременный приём с фибратами (гемфиброзил, фенофибрат и др.), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) — из-за риска развития миопатии [1, 2]
• Одновременный приём с циклоспорином, нефазодоном, макролидами (эритромицин, кларитромицин), противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир) [2]

Беременность. Применение ловастатина при беременности противопоказано [1, 2]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, — ловастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод [1]. Женщины репродуктивного возраста должны тщательно соблюдать меры контрацепции в период лечения [1, 2]. Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменён, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода [1].

Лактация. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению [1, 2]. Данные в отношении выделения ловастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, однако получены экспериментальные данные о проникновении препарата в грудное молоко крыс [1] (по [2] — сведения о выделении с молоком неизвестны). Если применение препарата в этот период необходимо, грудное вскармливание следует прекратить [1, 2].

В доступных источниках отдельные данные о влиянии ловастатина на фертильность не представлены.

Таблетки 20 мг и 40 мг (взрослые): внутрь, во время приёма пищи, поскольку холестерин синтезируется в основном ночью, препарат принимают предпочтительно вечером [1, 2]. Во время лечения необходимо соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина [1, 2].

Гиперхолестеринемия/гиперлипидемия. Начальная доза составляет 10-20 мг/сут [1] (по [2] — обычно 20 мг один раз в сутки вечером при умеренной гиперхолестеринемии; 40 мг/сут — при выраженной гиперхолестеринемии, содержание общего холестерина в плазме более 7,8 ммоль/л). При необходимости дозу увеличивают с интервалом не менее 4 недель. Максимальная суточная доза — 80 мг за один или два приёма (во время завтрака и ужина) [1, 2].

В случае снижения концентрации в плазме крови общего холестерина до 140 мг/100 мл (3,6 ммоль/л) или ЛПНП до 75 мг/100 мл (1,94 ммоль/л) дозу следует уменьшить [1, 2].

Коронарный атеросклероз. Начальная доза 20-40 мг/сут, при необходимости увеличивается (1 раз в 4 недели). Максимальная суточная доза — 80 мг в один или два приёма [1, 2].

Коррекция дозы при сопутствующей терапии и нарушении функции почек. При одновременном назначении с препаратами, подавляющими иммунитет, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), даназолом, дилтиаземом, верапамилом, а также при выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) максимальная суточная доза не должна превышать 20 мг [1]; при одновременном приёме циклоспорина, фибратов или никотиновой кислоты (более 1 г/сут) — не более 20 мг/сут [2]. При одновременном назначении с амиодароном максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг [1]. Доза выше 20 мг/сут у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин и/или 0,5 мл/сек) применяется с особой осторожностью и мониторированием [2].

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Изжога — Часто [2]

Тошнота — Часто [2]

Боль в животе (гастралгия) — Часто [1, 2]

Запор — Часто [2]

Диарея — Часто [2]

Метеоризм — Часто [2]

Диспепсия — Часто [2]

Рвота — Частота не определена [1]

Сухость во рту — Очень редко [2]

Нарушение (извращение) вкуса — Очень редко [2]

Острый панкреатит — Очень редко [1, 2]

Нарушения обмена веществ и питания

Снижение аппетита (анорексия) — Частота не определена [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Билиарный холестаз — Очень редко [2]

Гепатит — Очень редко [2]

Холестатическая желтуха — Очень редко [1, 2]

Нарушение функции печени — Очень редко [1, 2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [2]

Головокружение — Часто [2]

Периферическая нейропатия — Очень редко [2]

Расстройства сна (бессонница) — Очень редко [1, 2]

Парестезии — Очень редко [1, 2]

Общая слабость — Очень редко [2]

Потеря памяти — Частота не определена [1]

Психические расстройства

Психические нарушения (включая тревогу) — Очень редко [1, 2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [2]

Мышечные судороги — Часто [2]

Миопатия — Редко [2]

Миозит — Редко [2]

Дерматомиозит — Редко [2]

Рабдомиолиз (у пациентов, получающих одновременно циклоспорин, гемфиброзил или никотиновую кислоту более 1 г/сут) — Очень редко [1, 2]

Артралгия — Частота не определена [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия (как проявление синдрома гиперчувствительности) — Очень редко [1, 2]

Лейкопения — Очень редко [1, 2]

Тромбоцитопения — Очень редко [1, 2]

Эозинофилия — Частота не определена [1]

Повышение СОЭ — Частота не определена [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром гиперчувствительности (анафилаксия, волчаночноподобный синдром) — Очень редко [2]

Положительные результаты теста на антиядерные антитела — Частота не определена [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень редко [1, 2]

Кожный зуд — Очень редко [1, 2]

Крапивница — Очень редко [1, 2]

Ангионевротический отёк — Частота не определена [1]

Мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона — Очень редко [2]

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Очень редко [1, 2]

Алопеция — Очень редко [2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрительного восприятия («туман» перед глазами) — Очень редко [1, 2]

Помутнение хрусталика — Очень редко [1, 2]

Катаракта — Очень редко [1, 2]

Атрофия зрительного нерва — Очень редко [1, 2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом) — Очень редко [1, 2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Снижение потенции — Очень редко [1, 2]

Общие расстройства

Боль в грудной клетке — Очень редко [1, 2]

Сердцебиение — Очень редко [1, 2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), в т.ч. трёхкратное повышение относительно верхней границы нормы (в 1,5% случаев) — Умеренное повышение [2]

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) — Редко [2]

Повышение активности щелочной фосфатазы — Очень редко [2]

Повышение билирубина — Очень редко [2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Описано несколько случаев случайного приёма излишне больших доз препарата, но специфических симптомов у пациентов при этом не наблюдалось [1, 2].

Лечение. Симптоматическое: отмена препарата, общие мероприятия по мониторингу и поддержанию жизненных функций, предотвращение дальнейшего всасывания (промывание желудка, вызвать рвоту, назначение активированного угля или слабительных средств), контроль функции печени и активности КФК [1, 2]. При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью необходимо внутривенное введение раствора натрия гидрокарбоната и диуретика, при гиперкалиемии — внутривенное введение раствора кальция хлорида или кальция глюконата, инфузия глюкозы с инсулином; в тяжёлых случаях — гемодиализ [2]. Специфического антидота не существует; по [1] — гемодиализ неэффективен.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Иммунодепрессанты, мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон), а также макролидные антибиотики, «азоловые» противогрибковые препараты и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) увеличивают концентрацию ловастатина в плазме крови и повышают риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью; одновременное применение с ловастатином противопоказано или требует особой осторожности [1, 2].

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и другие ЛС, требующие снижения дозы

При одновременном назначении с даназолом, дилтиаземом, верапамилом максимальная суточная доза ловастатина не должна превышать 20 мг, с амиодароном — 40 мг [1].

Иммунодепрессанты и циклоспорин

Циклоспорин повышает плазменную концентрацию метаболитов ловастатина, увеличивая риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью [1, 2].

Фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах

Гемфиброзил, фенофибрат и другие производные фиброевой кислоты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивают риск развития миопатии с рабдомиолизом, хотя механизм в ряде случаев неясен [1, 2].

Колхицин и ранолазин

Колхицин, ранолазин и препараты, влияющие на концентрацию эндогенных стероидных гормонов, увеличивают риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью [1].

Секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол)

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность ловастатина; применение ловастатина возможно через 2-4 часа после приёма указанных лекарственных средств (при этом сохраняется аддитивный эффект) [1, 2].

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

Ловастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина) и повышает риск возникновения кровотечений; необходим регулярный контроль протромбинового времени до достижения стабильных значений этого показателя [1, 2].

Диета. В период лечения пациенты должны находиться на стандартной диете с низким содержанием холестерина [1, 2].

Контроль функции печени. Лечение ловастатином может вызвать повышение активности «печёночных» трансаминаз и КФК [1, 2]. При длительной терапии показан биохимический контроль функции печени: активность трансаминаз определяют до начала лечения, каждые 8 недель в течение первого года терапии, далее — не реже 1 раза в полгода (по [2] — до начала терапии и в течение курса лечения через равные промежутки времени, в течение 1 года, далее не реже 1 раза в 6 месяцев). Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, исследование проводят 1 раз в три месяца [1]. При повышении активности трансаминаз и/или АСТ и АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы лечение должно быть прекращено [1, 2].

Миопатия и рабдомиолиз. Терапия ловастатином может приводить к развитию миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточностью. Риск возрастает при одновременном применении с иммунодепрессантами, гемфиброзилом, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), циклоспорином, эритромицином, нефазодоном, макролидами, противогрибковыми препаратами группы азолов, а также у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью [1, 2]. Пациенты должны быть предупреждены, что при появлении необъяснимых болей в мышцах, болезненности и слабости мышц (особенно в сочетании с лихорадкой) им следует обратиться к врачу [1, 2]. Лечение должно быть прекращено в случае стойкого повышения активности КФК; это следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной [2].

Гипергликемия. Применение статинов может приводить к развитию гипергликемии у пациентов сахарным диабетом [1].

Тяжёлое общее состояние. Терапия должна быть прервана на длительное время или прекращена при общем тяжёлом состоянии пациента вследствие какого-либо заболевания [1].

Пропуск дозы. В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо принять как можно скорее; если наступило время следующей дозы, дозу не увеличивать [1].

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Ловастатин менее эффективен у пациентов с редкой гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, возможно, вследствие отсутствия у них функционирующих рецепторов ЛПНП; у таких пациентов ловастатин, по-видимому, быстрее способен повышать активность «печёночных» трансаминаз [2].

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами ввиду риска развития головокружения [1]. По данным [2], какого-либо влияния на способность управлять автомобилем или работать с техническими устройствами не отмечалось.