Лотепреднол (Loteprednol)

• 11.3 Офтальмологические средства
• 4.6.1 Глюкокортикостероиды

Противовоспалительное средство из группы кортикостероидов, уменьшает воспаление. Хорошо растворяется в липидах и легко проникает в клетки, вызывая выработку липокортинов, что модулирует активность простагландинов и лейкотриенов.

Механизм действия. Общепринятое объяснение механизма действия офтальмологических препаратов, содержащих кортикостероиды, отсутствует. Однако считается, что кортикостероиды действуют, индуцируя белки-липокортины, которые ингибируют фосфолипазу A2. Предполагают, что данные белки контролируют биосинтез таких мощных медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, за счёт ингибирования высвобождения их общего предшественника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фермента фосфолипазы A2.

Фармакодинамические эффекты. Лотепреднола этабонат — это новый класс кортикостероидов с мощной противовоспалительной активностью, разработанный для активного воздействия в месте применения. Его противовоспалительная активность аналогична действию самого мощного кортикостероида, применяемого в офтальмологии, но он обладает меньшим влиянием на внутриглазное давление. Исследования на животных показали, что лотепреднола этабонат обладает в 4,3 раза более высоким сродством к стероидным рецепторам, чем дексаметазон. Данный новый класс кортикостероидов состоит из биологически активных молекул, которые в условиях in vivo превращаются в нетоксичные вещества благодаря их химическому составу и влиянию определённых ферментов в организме. Кортиеновая кислота является неактивным метаболитом гидрокортизона; аналоги кортиеновой кислоты также лишены кортикостероидной активности. Лотепреднола этабонат является производным эфира одного из этих аналогов — этабоната кортиеновой кислоты. Кортикостероиды подавляют воспалительную реакцию на различные провоцирующие факторы и, как предполагается, замедляют процессы заживления. Они оказывают противоотечное действие, ингибируют процессы отложения фибрина, расширения капилляров, миграции лейкоцитов, пролиферации капилляров, пролиферации фибробластов, отложения коллагена и образования рубцов, обусловленные воспалением. Кортикостероиды могут вызывать повышение внутриглазного давления. Клиническая эффективность и безопасность. Воспалительные явления в послеоперационном периоде. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях было показано, что лотепреднола этабонат эффективен при воспалении структур передней камеры глаза, что подтверждается уменьшением клеточной реакции и воспалительной гиперемии. Гигантский папиллярный конъюнктивит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях было показано, что лотепреднола этабонат эффективен в отношении гигантского папиллярного конъюнктивита: его симптомы сокращались через 1 неделю лечения, при продолжении терапии до 6 недель эффект сохранялся. Сезонный аллергический конъюнктивит. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании было показано, что лотепреднола этабонат эффективно борется с симптомами аллергического конъюнктивита в пик сезона воздействия пыльцы. Острый передний увеит. Контролируемые клинические исследования показали, что лотепреднола этабонат менее эффективен, чем 1 % преднизолона ацетат при остром переднем увеите: на 28-й день лечения клеточная реакция в передней камере глаза исчезла у 72 % пациентов в группе лотепреднола этабоната и у 87 % пациентов в группе 1 % преднизолона ацетата. Лотепреднола этабонат не следует применять у пациентов, которым требуется более мощный кортикостероид по данному показанию. Внутриглазное давление. Кортикостероиды могут вызывать повышение уровня внутриглазного давления у предрасположенных пациентов. В небольшом исследовании было выявлено, что при применении лотепреднола этабоната потребовалось значительно больше времени для повышения внутриглазного давления, чем при применении преднизолона ацетата. Общая частота повышения внутриглазного давления на ≥ 10 мм рт. ст. была ниже в группе пациентов, получавших лотепреднола этабонат. У многих пациентов, получавших лотепреднола этабонат, максимальное повышение внутриглазного давления не достигало того уровня, что наблюдался у пациентов, получавших преднизолона ацетат. В клинических исследованиях только у 2 % всех пациентов наблюдалось повышение внутриглазного давления на ≥ 10 мм рт. ст. Клинически значимое повышение внутриглазного давления, зарегистрированное у незначительного числа пациентов, после прекращения терапии нормализовалось.

Всасывание. Лотепреднола этабонат имеет сходное строение с другими кортикостероидами, однако в положении 20 у него отсутствует кетоновая группа. Он хорошо растворяется в липидах, что облегчает его проникновение в клетки. Исследование биодоступности у здоровых добровольцев показало, что уровень лотепреднола этабоната и его основного неактивного метаболита, Δ1 этабоната кортиеновой кислоты (PJ 91), в плазме крови был ниже предела количественного определения (1 нг/мл) на протяжении всего периода взятия образцов. Системную экспозицию изучали после применения 0,5 % лотепреднола этабоната по 1 капле в каждый глаз 8 раз в сутки в течение 2 дней или 4 раза в сутки в течение 42 дней: при этом происходит ограниченная (< 1 нг/мл) системная абсорбция. В том же исследовании измеряли концентрации кортизола в плазме крови: каких-либо признаков угнетения коры надпочечников не наблюдалось.

Биотрансформация. Лотепреднола этабонат синтезируется путём структурных модификаций соединений, родственных преднизолону, поэтому он подвергается предсказуемой трансформации в неактивный метаболит. По результатам доклинических исследований метаболизма in vivo и in vitro лотепреднола этабонат подвергается быстрому метаболизму до неактивных метаболитов карбоновой кислоты.

• Лечение аллергического конъюнктивита, переднего увеита у взрослых (Капли глазные 0,5 %)
• Противовоспалительная терапия в послеоперационном периоде экстракции катаракты у взрослых (Капли глазные 0,5 %)

• Гиперчувствительность к лотепреднолу или к другим кортикостероидам
• Заболевания роговицы и конъюнктивы вирусной этиологии, включая герпетический эпителиальный кератит, вызванный вирусом простого герпеса, ветряную оспу и поствакцинальную реакцию
• Острые гнойные и паразитарные инфекции в офтальмологии, при которых применение кортикостероидов может способствовать их развитию или маскировать их проявления

• Глаукома (риск повышения внутриглазного давления при применении кортикостероидов)
• Длительное применение (10 дней и более) — только под контролем внутриглазного давления, в том числе у неконтактных пациентов
• Наличие в анамнезе инфекции, вызванной вирусом простого герпеса
• Заболевания, вызывающие истончение роговицы или склеры (известны случаи перфорации при применении кортикостероидов для местного применения)

Беременность. Данные о применении лотепреднола этабоната у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность: эмбриотоксическое и тератогенное действие при пероральном введении кроликам и крысам в период органогенеза. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому лотепреднола этабонат не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Лактация. Сведения о том, проникает ли лотепреднола этабонат (метаболиты) при офтальмологическом применении в грудное молоко человека, отсутствуют. Также нет данных доклинических исследований, позволяющих судить о проникновении лотепреднола этабоната (метаболитов) в грудное молоко животных. Однако известно, что при системном применении кортикостероиды (метаболиты) проникают в грудное молоко человека и могут подавлять рост, нарушать синтез эндогенных кортикостероидов и вызывать другие нежелательные реакции. Лотепреднола этабонат не следует применять в период грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии лотепреднола этабоната на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружено, что применение лотепреднола этабоната у самцов и самок крыс (в дозах до 50 мг/кг/сут и 25 мг/кг/сут соответственно) до и во время оплодотворения не влияло на фертильность.

Капли глазные 0,5 % (взрослые, аллергический конъюнктивит): по 1 капле в конъюнктивальный мешок каждого глаза 4 раза в сутки. Продолжительность лечения не должна превышать 6 недель.

Капли глазные 0,5 % (взрослые, передний увеит): по 1 капле в конъюнктивальный мешок каждого глаза 8–16 раз в сутки (каждые 1–2 ч в период бодрствования) в течение первых 7 дней, 6–8 раз в сутки до дня 14, затем 4 раза в сутки до дня 21, затем постепенно снижать дозу до 2 раз в сутки и 1 раза в сутки. Продолжительность лечения не должна превышать 6 недель.

Капли глазные 0,5 % (взрослые, противовоспалительная терапия в послеоперационном периоде экстракции катаракты): по 1 капле в конъюнктивальный мешок оперированного глаза 4 раза в сутки через 24 часа после операции и далее в течение первых 2 недель послеоперационного периода. Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель.

Дети. Безопасность и эффективность лотепреднола этабоната у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Только для офтальмологического применения. Препарат применяется местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость. Перед применением энергично встряхнуть флакон. Сразу после применения закрыть насадку-капельницу прилагающейся крышкой. Препарат стерилен в невскрытом флаконе. Не следует прикасаться кончиком насадки-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения насадки-капельницы и содержимого флакона.

Инфекции и инвазии

Фарингит — Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей — Редко

Уретрит — Редко

Присоединение вторичных инфекций — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Новообразование молочной железы — Редко

Психические нарушения

Повышенная нервная возбудимость — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Мигрень — Редко

Извращение вкуса (искажение вкуса) — Редко

Головокружение — Редко

Парестезии — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Дефект роговицы — Часто

Выделения из глаз — Часто

Ощущение дискомфорта в глазах — Часто

Сухость глаз — Часто

Слезотечение — Часто

Ощущение инородного тела в глазу — Часто

Конъюнктивальная инъекция — Часто

Зуд глаз — Часто

Нарушение зрения — Нечасто

Хемоз — Нечасто

Кератоконъюнктивит — Нечасто

Конъюнктивит — Нечасто

Ирит — Нечасто

Раздражение глаз — Нечасто

Боль в глазах — Нечасто

Гипертрофия сосочков конъюнктивы — Нечасто

Светобоязнь — Нечасто

Увеит — Нечасто

Затуманивание зрения — Частота неизвестна

Повышение внутриглазного давления — Часто (2 % — клинически значимое повышение на ≥ 10 мм рт. ст.)

Задняя субкапсулярная катаракта — Частота неизвестна

Перфорация роговицы или склеры — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Тиннитус — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринит — Нечасто

Кашель — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Редко

Тошнота — Редко

Рвота — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Отёк лица — Редко

Крапивница — Редко

Сыпь — Редко

Сухость кожи — Редко

Экзема — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные подергивания (фасцикуляции) — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жжение (после закапывания) — Часто

Астения — Нечасто

Боль в грудной клетке — Редко

Озноб — Редко

Лихорадка с ломотой — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Замедление процессов заживления — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела (набор лишнего веса) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки не зарегистрированы. Острая передозировка маловероятна при офтальмологическом применении.

Лечение. В источнике не указано.

Препараты, снижающие внутриглазное давление (препараты с антихолинергической активностью системного действия)

Поскольку лотепреднола этабонат не обнаруживается в плазме крови после местного применения, не ожидается, что он повлияет на фармакокинетику лекарственных средств для системного применения. Однако, поскольку при местном применении лотепреднола этабонат обладает потенциалом повышать внутриглазное давление, это может оказать негативное влияние на эффект лекарственных средств с антихолинергической активностью для системного применения. У пациентов, получающих препараты для снижения внутриглазного давления, их эффект может снизиться на фоне применения лотепреднола этабоната.

Препараты, вызывающие циклоплегию

Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих циклоплегию, может привести к повышению внутриглазного давления.

Ингибиторы изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A, в том числе препараты, содержащие кобицистат

Совместное применение с ингибиторами CYP3A, в том числе с препаратами, содержащими кобицистат, повышает риск развития системных нежелательных реакций. Подобной комбинации следует избегать, если только польза не превосходит повышенный риск развития нежелательных реакций кортикостероидов для системного применения. В этом случае пациенты должны находиться под наблюдением на предмет нежелательных реакций системных кортикостероидов.

Другие лекарственные препараты для местного применения

В связи с отсутствием исследований совместимости лекарственный препарат не следует сочетать с другими лекарственными препаратами для местного применения.

Пациентам рекомендовано немедленно обратиться к врачу, если на фоне лечения возникнет боль, усилится покраснение, зуд или воспаление.

Контроль терапии. Решение о назначении лекарственного препарата и продлении терапии врач должен принимать только после обследования глаза пациента с применением увеличительной оптики, например, биомикроскопии (исследование с помощью щелевой лампы) и, в случае необходимости, окрашивания раствором флуоресцеина. Не допускается применение препарата более 14 дней без повторного осмотра пациента с использованием вышеуказанного метода. Если через 2 дня терапии признаки и симптомы не уменьшаются, пациента следует повторно обследовать и пересмотреть тактику лечения. Применять препарат в течение 10 дней или более следует только под контролем внутриглазного давления, в том числе даже если это затруднительно (у неконтактных пациентов).

Повышение внутриглазного давления. Длительное применение кортикостероидов может привести к повышению внутриглазного давления и развитию глаукомы с повреждением зрительного нерва, нарушением остроты зрения, сужением границ полей зрения, а также к развитию заднесубкапсулярной катаракты. У пациентов с глаукомой кортикостероиды следует применять с осторожностью.

Расстройства зрения. При местном и системном применении кортикостероидов могут отмечаться расстройства зрения. При появлении симптомов со стороны зрения (затуманивание зрения или другие нарушения) пациента следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин. К ним можно отнести катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), которые регистрировались после применения кортикостероидов для системного и местного применения.

Инфекционные осложнения. Длительное применение кортикостероидов может подавить иммунный ответ организма и, следовательно, повысить риск вторичной инфекции глаз. При заболеваниях, вызывающих истончение роговицы или склеры, известны случаи их перфорации на фоне применения препаратов кортикостероидов для местного применения. При острых гнойных инфекциях глаз кортикостероиды могут способствовать их развитию либо маскировать их проявления на фоне якобы улучшения состояния пациента.

Вирусные инфекции глаз. Применение офтальмологических препаратов, содержащих кортикостероиды, может продлить и повысить тяжесть течения многих вирусных инфекций глаз (включая инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса). У пациентов с наличием в анамнезе инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, лечение препаратами кортикостероидов следует проводить с большой осторожностью.

Грибковые инфекции. Грибковая инфекция роговицы развивается при длительном местном применении кортикостероидов особенно часто. Вероятность грибковой инвазии следует принимать во внимание в каждом случае стойкого язвенного поражения роговицы на фоне применения кортикостероидов.

Острый передний увеит. Лотепреднола этабонат менее эффективен, чем 1 % преднизолона ацетат, при остром переднем увеите; его не следует применять у пациентов, которым по данному показанию требуется более мощный кортикостероид.

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При появлении каких-либо временных нарушений зрения следует дождаться их исчезновения, прежде чем садиться за руль или работать с механизмами.