Лорлатиниб (Lorlatinib)

Механизм действия. Лорлатиниб представляет собой селективный, аденозинтрифосфат (АТФ)-конкурентный ингибитор тирозинкиназ рецептора анапластической лимфомы (ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы.

В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутантных ALK и клинически значимых мутантных киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слитые белки EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L1196M, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что два из этих мутантных ALK, G1202R и I1171T, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухолей EML4-ALK или EML4-ALK L1196M в головном мозге. Клиническая эффективность. Эффективность лорлатиниба в лечении пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом, рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем B7461006 (исследование CROWN). Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения лорлатиниба в дозе 100 мг перорально один раз в сутки (n=149) или кризотиниба в дозе 250 мг перорально два раза в сутки (n=147). Основным показателем оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная посредством ослепленного независимого централизованного анализа (BICR) согласно критериям RECIST версии 1.1. По результатам исследования CROWN: количество пациентов с явлением прогрессирования или смерти составило 41 (28%) в группе лорлатиниба против 86 (59%) в группе кризотиниба; отношение рисков 0,28 (95% ДИ: 0,19; 0,41); медиана ВБП в группе лорлатиниба не была достигнута против 9 месяцев в группе кризотиниба. Частота общего ответа составила 76% (95% ДИ: 68; 83) в группе лорлатиниба против 58% (95% ДИ: 49; 66) в группе кризотиниба. У пациентов с измеримыми опухолевыми очагами в ЦНС на исходном уровне частота интракраниального ответа составила 82% в группе лорлатиниба против 23% в группе кризотиниба.

Всасывание. Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро: медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,2 часа после однократного приема препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приема препарата в дозе 100 мг. После приема внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность составляет 80,8% (90% ДИ: 75,7; 86,2) по сравнению с внутривенным введением. Прием лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его экспозиции на 5% относительно экспозиции при приеме натощак; лорлатиниб можно принимать независимо от приема пищи. При приеме 100 мг один раз в сутки среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации) пиковой концентрации в плазме крови составляет 577 (42) нг/мл, а AUC24 составляет 5650 (39) нг·ч/мл у пациентов со злокачественным новообразованием. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приеме составляет 17,7 (39) л/ч.

Распределение. В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66% при умеренном связывании с альбумином или α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация. У человека основными путями метаболизма лорлатиниба являются окисление и глюкуронидация. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно цитохромом CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови является бензойная кислота лорлатиниба (21% от общей радиоактивности), не обладающая фармакологической активностью. Лорлатиниб также является индуктором, действующим через прегнан-Х-рецептор (PXR) и конститутивный андростановый рецептор (CAR).

Элиминация. Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приема в дозе 100 мг составляет 23,6 часа; расчетная длительность эффективного периода полувыведения в равновесном состоянии после завершения аутоиндукции составляет 14,83 часа. После перорального приема лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7% радиоактивности обнаруживается в моче и 40,9% — в кале, при общем среднем выведении 88,6%. Неизмененный лорлатиниб — основной компонент в плазме крови (44%) и кале (9,1%); менее 1% неизмененного лорлатиниба обнаруживается в моче.

Линейность/нелинейность. При однократном приеме лорлатиниба системная экспозиция (AUCinf и Cmax) увеличивается в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг без отклонений от линейности. При равновесном состоянии уровень экспозиции лорлатиниба в плазме крови ниже, чем ожидалось согласно фармакокинетике при приеме однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

Электрофизиология сердца. В исследовании A у 2 пациентов (0,7%) абсолютная длительность QTcF составила >500 мс, у 5 пациентов (1,8%) изменение QTcF от исходного уровня составило >60 мс. У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг один раз в сутки, максимальное среднее изменение длительности интервала PR от исходного уровня составило 16,4 мс (верхняя граница 2-стороннего 90% ДИ: 19,4 мс). Среди 284 пациентов с длительностью интервала PR <200 мс до начала лечения у 14% пациентов длительность интервала PR составила ≥200 мс после начала приема препарата. Удлинение интервала PR зависело от концентрации лорлатиниба. АВ-блокада возникла у 1,0% пациентов.

Особые группы.

Нарушение функции печени. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что экспозиция лорлатиниба не изменялась клинически значимо у пациентов с легким нарушением функции печени (n=50). Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Нарушение функции почек. Экспозиция лорлатиниба в плазме крови и значения Cmax в равновесном состоянии немного повышались при ухудшении функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (абсолютная рСКФ <30 мл/мин) AUCinf лорлатиниба увеличивалось на 41% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (абсолютная рСКФ ≥90 мл/мин). Информация о пациентах, находящихся на диализе, отсутствует.

Возраст, пол, раса, масса тела и фенотип. Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространенным НМРЛ и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19.

• В качестве терапии первой линии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших лечение ингибитором ALK (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• В качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, заболевание которых прогрессировало после применения алектиниба или церитиниба в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK, либо кризотиниба и как минимум еще одного ИТК ALK (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к лорлатинибу
• Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5
• Детский возраст до 18 лет
• Беременность и период грудного вскармливания

• Совместное применение с субстратами CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом (алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) — по возможности избегать
• Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат)
• Субстраты BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, OCT1, MATE1 и OAT3
• Нарушение функции печени средней или тяжелой степени (применение не рекомендуется)

Контрацепция. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности во время лечения лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. Если нельзя избежать применения гормонального метода контрацепции, в сочетании с ним следует использовать презерватив. Эффективная контрацепция должна продолжаться как минимум в течение 35 дней после завершения терапии. Во время лечения лорлатинибом и в течение по крайней мере 14 недель после приема последней дозы пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола с беременными партнершами должны использовать презервативы.

Беременность. Исследования на животных продемонстрировали эмбриофетальную токсичность. Данные о применении лорлатиниба у беременных женщин отсутствуют. Лорлатиниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной. Лорлатиниб не рекомендуется во время беременности и женщинам, способным к деторождению, не использующим средства контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли лорлатиниб и/или его метаболиты в грудное молоко человека; нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Лорлатиниб не следует применять в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения лорлатинибом и на период 7 дней после приема последней дозы.

По данным доклинических исследований безопасности, во время лечения лорлатинибом репродуктивная функция мужчин может быть нарушена. Влияние лорлатиниба на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг (взрослые): рекомендуемая доза лорлатиниба составляет 100 мг перорально один раз в сутки в течение длительного времени, при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности. Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Определение ALK-положительного НМРЛ у пациентов необходимо для отбора для лечения лорлатинибом. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя. Нельзя проглатывать таблетки с нарушенной целостностью.

Пропуск дозы. Если прием дозы пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее чем за 4 часа до приема следующей дозы; в противном случае пропущенную дозу принимать не следует. Пациентам не следует принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Коррекция дозы. Из соображений индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться приостановка приема или снижение дозы. Первое снижение дозы — 75 мг перорально один раз в сутки; второе снижение дозы — 50 мг перорально один раз в сутки. Препарат следует полностью отменить, если пациент не переносит дозу 50 мг один раз в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы при развитии токсичности:

Сильные ингибиторы CYP3A4/5. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 необходимо, начальную дозу 100 мг один раз в сутки следует уменьшить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения приема сильного ингибитора лечение следует возобновить в прежней дозе по прошествии периода вымывания, равного 3–5 периодам полувыведения ингибитора.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не рекомендована. Применение не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Нарушение функции почек. Для пациентов с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью нарушения (рСКФ ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (абсолютная рСКФ <30 мл/мин) рекомендуется уменьшенная доза, например начальная доза 75 мг перорально один раз в сутки. Информация для пациентов на диализе отсутствует.

Пожилые пациенты (>65 лет). В связи с ограниченностью данных невозможно дать рекомендации по дозировке.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нарушения обмена веществ и питания

Гиперхолестеринемия — Очень часто

Гипертриглицеридемия — Очень часто

Гипергликемия — Часто

Психические нарушения

Изменения настроения — Очень часто

Психотические нарушения — Часто

Изменения психического статуса — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Когнитивные нарушения — Очень часто

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Нарушение речи — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отек — Очень часто

Повышенная утомляемость — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Очень часто

Повышенный уровень липазы — Очень часто

Повышенный уровень амилазы — Очень часто

Удлинение интервала PR на электрокардиограмме — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки в источниках не описаны. Учитывая зависимое от дозы влияние лорлатиниба на интервал PR, при передозировке возможно его дальнейшее удлинение.

Лечение. Лечение при передозировке заключается в осуществлении общих поддерживающих мер. Учитывая зависимое от дозы влияние препарата на интервал PR, рекомендуется мониторинг показателей ЭКГ. Антидота для лорлатиниба не существует.

Сильные индукторы CYP3A4/5

Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, снижал среднее значение AUCinf лорлатиниба на 85% и значение Cmax на 76%; также наблюдалось повышение уровня АСТ и АЛТ. Совместное применение лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином и препаратами, содержащими зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано. У здоровых добровольцев после приема лорлатиниба одновременно с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени и фармакокинетики лорлатиниба.

Сильные ингибиторы CYP3A4/5

Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, повышал среднее значение AUC лорлатиниба на 42% и Cmax на 24%. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и/или дасабувиром, ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба, их следует избегать. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5; если необходимо совместное применение сильного ингибитора, рекомендуется снизить дозу лорлатиниба.

Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом

Лорлатиниб при пероральном приеме снижал AUCinf мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A4/5) на 61% и Cmax на 50%, что указывает на умеренный индуцирующий эффект лорлатиниба на CYP3A4/5. Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, включая алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные противозачаточные средства, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Субстраты P-гликопротеина

Лорлатиниб снижал AUCinf и Cmax фексофенадина (чувствительный субстрат P-гликопротеина) на 67% и 63% соответственно, что указывает на умеренный индуцирующий эффект на P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.

Субстраты CYP2C9

Лорлатиниб снижал AUCinf и Cmax толбутамида (чувствительный субстрат CYP2C9) на 43% и 15% соответственно, являясь слабым индуктором CYP2C9. Коррекция дозы не требуется, однако следует вести наблюдение за пациентами, получающими сопутствующее лечение препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).

Субстраты UGT

Лорлатиниб снижал AUCinf и Cmax ацетаминофена (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4) на 45% и 28% соответственно, являясь слабым индуктором UGT. Коррекция дозы не требуется, однако следует наблюдать за пациентами, получающими препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемые UGT.

Субстраты BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3

Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами данных транспортеров, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме крови.

Гиперлипидемия. Применение лорлатиниба сопровождается повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Уровень холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2, 4 и 8 недель после начала терапии и периодически после этого. При наличии показаний следует начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств.

Нарушения со стороны центральной нервной системы. У пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны ЦНС, в том числе психотические эффекты, изменения когнитивной функции, настроения, речи и психического статуса. Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата.

Атриовентрикулярная блокада. Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, из которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мс. У пациентов, получавших лорлатиниб, регистрировались случаи удлинения интервала PR и АВ-блокады. До начала терапии и далее ежемесячно следует контролировать показатели ЭКГ, особенно у пациентов с предрасположенностью к клинически значимым кардиологическим явлениям. Пациентам с развившейся АВ-блокадой может потребоваться коррекция дозы.

Снижение фракции выброса левого желудочка. Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб. У пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска следует рассмотреть возможность кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения.

Повышение уровня липазы и амилазы. У пациентов, получающих лорлатиниб, происходит повышение уровня липазы и/или амилазы. Следует учитывать риск развития панкреатита в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. Мониторинг уровня липазы и амилазы следует проводить перед началом терапии, а затем на регулярной основе.

Пневмонит/ИБЛ. При применении лорлатиниба регистрировались тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмониту. Пациентов с ухудшением респираторных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) следует незамедлительно обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать в зависимости от степени тяжести.

Артериальная гипертензия. Артериальное давление следует контролировать до начала приема лорлатиниба, через 2 недели после начала приема и далее не реже одного раза в месяц. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и возобновлять в уменьшенной дозе или полностью отменять в зависимости от степени тяжести.

Гипергликемия. Перед началом применения лорлатиниба следует определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и периодически контролировать его в дальнейшем. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и возобновлять в уменьшенной дозе или полностью отменять в зависимости от степени тяжести.

Межлекарственные взаимодействия. Одновременное применение лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 противопоказано. Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями.

Влияние на репродуктивную функцию и контрацепцию. Во время лечения лорлатинибом и в течение по крайней мере 14 недель после приема последней дозы пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции. Репродуктивная функция у мужчин может быть нарушена. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности; необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Лорлатиниб оказывает умеренное действие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов возможно возникновение нарушений со стороны ЦНС.