Ломустин (Lomustine)

Механизм действия. Ломустин — противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК [1].

Фармакодинамические эффекты. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Препарат также может тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом) [1]. Резистентность. Часто наблюдается перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, тогда как с обычными алкилирующими средствами она возникает реже [1].

Всасывание. После приема внутрь ломустин быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь радиоактивно меченого ломустина неизмененная форма препарата в плазме крови не определялась. Максимальная концентрация меченых продуктов распада в плазме крови (0,5–2 нг/мл) достигается в среднем через 3 часа после перорального приема дозы препарата 30–100 мг/м² [1].

Распределение. Связь с белками плазмы — 50 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер. После приема внутрь ломустина, меченого радиоизотопной меткой, радиоактивность в спинномозговой жидкости составляет от 15 до 30 % радиоактивности, измеренной в плазме [1].

Биотрансформация. Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который, в свою очередь, трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан) либо распадается на метилкарбониевый ион и азот [1].

Элиминация. Метаболит, содержащий хлорэтильную группу, имеет период полувыведения 72 часа, тогда как для метаболита, содержащего циклогексильную группу, конечный период полувыведения составляет 50 часов. Препарат выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5 % — через кишечник. Активная форма ломустина в моче не обнаруживается [1].

• Первичные и метастатические опухоли мозга (Капсулы 40 мг)
• Рак легкого (особенно мелкоклеточный) (Капсулы 40 мг)
• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), резистентный к стандартной химиотерапии (Капсулы 40 мг)
• Злокачественная метастатическая меланома (Капсулы 40 мг)
• Множественная миелома (Капсулы 40 мг)
• Рак желудка и кишечника (Капсулы 40 мг)
• Рак почки (Капсулы 40 мг)

• Гиперчувствительность к ломустину, другим производным нитрозомочевины, в том числе в анамнезе
• Ранее выявленная резистентность опухоли к другим производным нитрозомочевины
• Выраженное подавление функции костного мозга
• Тяжелая почечная недостаточность
• Аллергия на пшеницу
• Совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом
• Беременность и период грудного вскармливания

• У пациентов со сниженной функцией костного мозга (требуется снижение дозы)
• При лейкопении ниже 3000/мкл или тромбоцитопении ниже 75000/мкл
• При одновременном применении других препаратов с миелосупрессивными свойствами и лучевой терапии
• У пациентов со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco)
• При нарушении функции печени и почек (требуется периодический контроль)

Беременность. Препарат противопоказан при беременности. Данные о безопасности применения ломустина у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В случае применения препарата во время беременности или наступления беременности в период лечения пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии ломустином и на протяжении 7 месяцев после окончания лечения ввиду потенциальной генотоксичности ломустина. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции и избегать зачатия на протяжении лечения и 4 месяцев после его окончания [1].

Лактация. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Так как ломустин обладает липофильными свойствами, есть основания полагать, что он проникает в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск негативного воздействия на ребенка, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и потенциальный риск для ребенка и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения ломустином [1].

Ломустин может оказывать мутагенное действие. Пациентам, планирующим деторождение после завершения терапии ломустином, рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Мужчинам, проходящим лечение препаратом, следует воздерживаться от зачатия во время терапии и в последующие 4 месяца после окончания лечения. Учитывая потенциальный риск необратимого бесплодия у пациентов мужского пола, перед началом терапии ломустином рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы [1].

Капсулы 40 мг (взрослые): рекомендуемая доза ломустина у взрослых с нормальной функцией костного мозга составляет 120–130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6–8 недель. Данную дозу можно разделить на три приема в течение трех последовательных дней. У пациентов со сниженной функцией костного мозга разовую дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами. В случае комбинированной терапии препарат применяют в дозе 70–100 мг/м². Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл. Перед каждым очередным приемом ломустина следует проводить общий анализ крови и при необходимости корректировать дозу. Максимальная кумулятивная доза не должна превышать 1000 мг/м² [1].

Капсулы 40 мг (дети): режим дозирования у детей соответствует режиму дозирования у взрослых. Применение препарата для лечения детей с онкологическими заболеваниями должно проводиться только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску [1].

Способ применения. Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Капсулы предназначены для приема внутрь целиком, без предварительного вскрытия. В профилактических целях рекомендуется применение совместно с ломустином антиэметиков [1].

Инфекции и инвазии

Инфекции, включая оппортунистические (например, Herpes zoster) — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичные злокачественные новообразования, включая острый лейкоз и миелодиспластический синдром — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, анемия — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение координации, дезориентация, заторможенность, расстройство артикуляции речи, атаксия — Часто

Апатия, спутанность сознания, дисфемия — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Слепота (при сочетании с лучевой терапией) — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких, фиброз легких — Редко

Легочные инфильтраты — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, снижение аппетита — Очень часто

Диарея, стоматит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Часто

Холестатическая желтуха — Редко

Повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ и щелочной фосфатазы) — Часто

Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, поражение почек — Нечасто

Азотемия, уменьшение размеров (атрофия) почек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение сперматогенеза, расстройство овуляции — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Симптомы. При передозировке возможно усиление выраженности нежелательных явлений: подавление функции костного мозга, боль в абдоминальной области, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, сонливость, головокружение, нарушение функции печени, кашель, одышка и неврологические расстройства. В очень тяжелых случаях существует риск развития полиорганной недостаточности. Сообщалось о случаях передозировки ломустином, включая смертельные исходы [1].

Лечение. При передозировке следует немедленно провести промывание желудка. Специфический антидот при передозировке ломустина отсутствует. Показано применение соответствующих поддерживающих мер, включая профилактику инфекций. При наличии клинических показаний следует обеспечить восполнение потери форменных элементов крови [1].

Теофиллин и циметидин

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом H2-рецепторов [1].

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал)

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, обусловленные фармакокинетическим взаимодействием. В частности, предварительное применение фенобарбитала может снижать противоопухолевую активность ломустина вследствие индукции ферментов печени, приводящей к ускоренному выведению препарата [1].

Цитостатические препараты и радиотерапия

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина [1].

Живые вакцины (вакцина против желтой лихорадки)

На фоне применения вакцины против желтой лихорадки существует риск развития тяжелого системного осложнения с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин [1].

Амфотерицин B

Ломустин при совместном применении с амфотерицином B может усиливать токсичность последнего [1].

Контроль гематологических показателей. Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. До начала приема препарата и регулярно в течение всего курса лечения (предпочтительно раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема) необходимо проводить клинический анализ крови. При назначении терапии и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов [1].

Отсроченная миелосупрессия. Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина — отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и тяжелых инфекций. Миелосупрессия носит кумулятивный характер; интервал между курсами должен составлять не менее 6 недель [1].

Легочная токсичность. Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо проводить исходное обследование и регулярно контролировать функцию легких [1].

Функция печени и почек. Применение ломустина может привести к нарушению функции печени, что требует периодического контроля показателей. Необходимо также регулярно оценивать функцию почек. Максимальная кумулятивная доза не должна превышать 1000 мг/м² [1].

Вторичные новообразования. Сообщалось о возможной взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины [1].

Иммунизация. Пациентам рекомендуется отказаться от иммунизации живыми вакцинами в течение как минимум 3 месяцев после окончания лечения ломустином [1].

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы, особенно в связи с возможным развитием тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1].