Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин (Lomefloxacinum + Pyrazinamidum + Prothionamidum + Aethambutolum + Pyridoxinum)

Механизм действия. Комбинированный противотуберкулезный препарат.

Ломефлоксацин — противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А₂В₂) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus saprophyticus. С минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 2 мкг/мл активен в отношении Staphylococcus aureus (включая метициллинустойчивые штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинустойчивые штаммы), Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Legionella pneumophila. К препарату устойчивы стрептококки групп A, B, D и G, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии. Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90 % штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Протионамид — аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) — 0,6–3,2 мкг/мл. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза (МБТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно, нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МБТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мало активен в отношении Mycobacterium bovis, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК — 20–30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Проникает в клетки, в частности в макрофаги. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Развитие устойчивости МБТ к протионамиду при монотерапии развивается быстро (через 2 мес у 32 %, 4 мес — у 82 %). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 месяцу (до 15 %).

Пиразинамид действует на ген синтетазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму — пиразиноевую кислоту. В кислой среде МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол действует бактериостатически; проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий. Активен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. МПК — 0,78–2 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Пиридоксин — витамин В₆, участвует в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Поступая в организм, фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина).

Ломефлоксацин.

Абсорбция — 95–98 %; прием пищи уменьшает всасывание на 12 %. Время достижения максимальной концентрации — 0,8–1,5 ч. Максимальная концентрация ломефлоксацина в плазме крови после приема внутрь 100 мг составляет 0,8 мкг/мл, 200 мг — 1,4 мкг/мл, 400 мг — 3–5,2 мкг/мл. Прием пищи уменьшает максимальную концентрацию на 18 % и увеличивает время ее достижения до 2 ч. Равновесная концентрация определяется через 48 ч. Связь с белками плазмы — 10 %. Хорошо проникает в органы и ткани, где концентрация в 2–7 раз выше, чем в плазме. Незначительная часть подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Период полувыведения (T₁/₂) — 8–9 ч; средний почечный клиренс — 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25 %. При снижении клиренса креатинина до 10–40 мл/мин/1,73 м² период полувыведения увеличивается. Почками путем канальцевой секреции выводится 70–80 % (преимущественно в неизмененном виде, 9 % — в виде глюкуронидов, 0,5 % — в виде других метаболитов); через кишечник — 20–30 %.

Протионамид.

Абсорбция в желудочно-кишечном тракте — быстрая. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 2–3 ч. Легко проникает в здоровые и патологически измененные ткани (туберкулезные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов — сульфоксид — обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15–20 % в неизмененном виде).

Пиразинамид.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы — 10–20 %. Время достижения максимальной концентрации — 1–2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы. Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит — пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит — 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения — 8–9 ч. Выводится почками: в неизмененном виде — 3 %, в виде пиразиноевой кислоты — 33 %, в виде других метаболитов — 36 %. Удаляется при гемодиализе.

Этамбутол.

Абсорбция — высокая; биодоступность — 75–80 %. После приема внутрь дозы 25 мг максимальная концентрация достигается за 2–4 ч, максимальная концентрация в плазме — 1–5 мкг/мл. Связь с белками плазмы — 20–30 %. Хорошо проникает в ткани, органы и биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость — только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Частично метаболизируется в печени (15 %) с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения из плазмы — 3–4 ч, при нарушении функции почек — 8 ч. Выводится почками — 80–90 % (50 % — в неизмененном виде, 15 % — в виде неактивных метаболитов) и с каловыми массами — 10–20 % (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин.

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения из плазмы — 15–20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Язвенный колит.
• Острый гепатит.
• Цирроз печени.
• Детский возраст (до 18 лет).
• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания).

• Церебральный атеросклероз.
• Эпилепсия и другие заболевания центральной нервной системы с эпилептическим синдромом.
• Удлинение интервала QT.
• Гипокалиемия.
• Одновременный прием антиаритмических лекарственных средств класса IA (хинидин, прокаинамид) и класса III (амиодарон, соталол).
• Заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз).
• Подагрический артрит.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Тромбофлебит.
• Гиперурикемия.
• Печеночная недостаточность.
• Сахарный диабет.
• Ишемическая болезнь сердца.

Беременность. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Этамбутол и пиридоксин проникают в грудное молоко.

В источниках данные о влиянии препарата на фертильность не указаны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): Внутрь, 1 раз в сутки после еды с полным стаканом воды, предпочтительно в утренние часы. Дозирование осуществляется по ломефлоксацину — 13,2 мг/кг, но не более 5 таблеток. Курс лечения — 3 месяца. При необходимости можно сочетать со стрептомицином или канамицином внутримышечно — 16 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В источнике частота нежелательных реакций не указана.

Симптомы. Тошнота, рвота, нарушение функции печени, галлюцинации, полиневрит, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение. Индукция рвоты или промывание желудка, адекватная гидратация, симптоматическая терапия.

Непрямые антикоагулянты. Ломефлоксацин повышает активность непрямых антикоагулянтов. Рекомендация: контролировать показатели коагуляции (МНО) при совместном применении; при необходимости корректировать дозу антикоагулянта.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Ломефлоксацин увеличивает токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении, наблюдать за неврологической симптоматикой.

Антацидные средства и сукральфат. Не следует принимать антацидные лекарственные средства и сукральфат в течение 4 ч до и 2 ч после приема ломефлоксацина (образует с ними хелатные соединения, что снижает его биодоступность). Антациды снижают всасываемость протионамида.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение ломефлоксацина. При одновременном применении пиразинамида с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина. Рекомендация: наблюдать за признаками кумуляции и токсичности; при необходимости корректировать дозы.

Рифампицин. Совместное применение ломефлоксацина с рифампицином приводит к снижению противомикробной активности этой комбинации в отношении МБТ из-за антагонизма на микробном уровне. Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при совместном применении с рифампицином. Рекомендация: избегать одновременного применения; при необходимости контролировать функцию печени.

Изониазид. Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме. Ломефлоксацин и протионамид совместимы с изониазидом. Рекомендация: наблюдать за переносимостью; контролировать функцию печени и нервной системы.

Гипотензивные лекарственные средства. Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств. Рекомендация: контролировать артериальное давление; при необходимости корректировать антигипертензивную терапию.

Препараты с нейротоксическим потенциалом (ципрофлоксацин, аминогликозиды, аспарагиназа, карбамазепин, соли лития, имипенем, метотрексат, хинин). Этамбутол усиливает эффекты противотуберкулезных лекарственных средств, а также нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости наблюдать за неврологической симптоматикой.

Диуретики. Пиридоксин усиливает действие диуретиков. Рекомендация: контролировать диурез и водно-электролитный баланс при совместном применении.

Леводопа. Пиридоксин ослабляет активность леводопы. Рекомендация: избегать совместного применения с препаратами леводопы без ингибитора декарбоксилазы.

В период лечения следует избегать длительного воздействия солнечного света и использования искусственного УФ-освещения (вечерний прием уменьшает риск реакции на УФ-излучение). При первых признаках фотосенсибилизации (повышение чувствительности кожи, ожог, гиперемия, отек, появление волдырей, сыпи, зуда, дерматита) или аллергических реакций, проявлениях нейротоксичности (возбуждение, судороги, тремор, светобоязнь, спутанность сознания, токсические психозы, галлюцинации) терапию необходимо прекратить.

В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты.

Необходимо ежемесячно контролировать функцию печени и почек, функцию органов зрения, картину периферической крови, активность аланинаминотрансферазы и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха могут искажаться результаты.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.