Ликсисенатид (Lixisenatide)

Механизм действия. Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счёт этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приёма пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.

Фармакодинамические эффекты. При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа (СД2) ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счёт быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Лечение ликсисенатидом приводит к статистически значимому снижению показателя гликированного гемоглобина (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Ликсисенатид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (HOMA-β). Во всех контролируемых исследованиях лечение ликсисенатидом приводило к среднему снижению массы тела до –2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2-х лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличения средних значений частоты сердечных сокращений; наблюдалось снижение средних значений систолического и диастолического артериального давления на 2,1 мм рт. ст. и на 1,5 мм рт. ст. соответственно. В клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых исходов ELIXA (n=6068) у пациентов с СД2 с недавно перенесённым острым коронарным синдромом не наблюдалось достоверных различий в частоте сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и в частоте проведения реваскуляризации коронарных артерий между группами ликсисенатида и плацебо.

Всасывание. После подкожного введения (п/к) ликсисенатида пациентам с СД2 скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введённой дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с СД2 медиана времени достижения максимальной концентрации ликсисенатида в крови (Tmax) составляет 1–3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида при его подкожном введении в область живота, бедра или плеча.

Распределение. Ликсисенатид в умеренной степени связывается с белками плазмы (55 %). Кажущийся объём распределения после п/к введения ликсисенатида составляет 100 л. Независимо от вводимой дозы, объём распределения после п/к введения у пациентов с СД2 составляет 90–140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достижения равновесной концентрации в крови).

Биотрансформация. Как пептид, ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.

Элиминация. После введения многократной дозы у пациентов с СД2 средний конечный период полувыведения (T1/2) составлял примерно 3 часа, среднее значение клиренса — около 35 л/ч.

Особые группы.

• Половая принадлежность, этническая принадлежность и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.
• Возраст не оказывает клинически значимого влияния; у пожилых людей в возрасте от 65 до >75 лет введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к увеличению среднего значения AUC на 29 %, что, вероятно, связано со снижением функции почек. Экспозиция ликсисенатида в дозе 20 мкг у подростков и детей старше 10 лет была сопоставима с таковой у взрослых пациентов.
• Нарушение функции печени, как ожидается, не способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида, поскольку он выводится главным образом почками.
• У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК 60–90 мл/мин), средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин) и тяжёлой степени (КК 15–30 мл/мин) AUC была увеличена на 46 %, 51 % и 87 % соответственно.

• Гиперчувствительность к ликсисенатиду и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальная стадия почечной недостаточности.
• Дети и подростки до 18 лет.

• При панкреатите в анамнезе.
• У пациентов, принимающих пероральные препараты, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), тщательного клинического контроля или имеющих узкий терапевтический индекс.

Беременность. Адекватных клинических данных о применении ликсисенатида у беременных нет. Исследования, проведённые у животных, продемонстрировали эмбрио- и фетотоксическое действие. Потенциальный риск применения у человека неизвестен. Применение во время беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности применение ликсисенатида следует прекратить и перевести пациентку на инсулинотерапию.

Лактация. Неизвестно, проникает ли ликсисенатид в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Адекватных данных о влиянии ликсисенатида на фертильность у человека в инструкциях по медицинскому применению не приводится.

Раствор для подкожного введения (взрослые): начальная доза составляет 10 мкг ликсисенатида 1 раз в сутки в течение 14 дней. Затем доза должна быть увеличена до 20 мкг 1 раз в сутки. Эта доза является поддерживающей.

• Когда ликсисенатид добавляется к уже проводимой терапии метформином, приём метформина может быть продолжен без изменения его дозы. При добавлении к предшествующей терапии СД2 производным сульфонилмочевины или базальным инсулином, с целью снижения риска развития гипогликемии, рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы производного сульфонилмочевины или базального инсулина. В связи с повышенным риском развития гипогликемии, применять ликсисенатид в сочетании с комбинацией базального инсулина и производного сульфонилмочевины не рекомендуется.
• Применение ликсисенатида не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с производным сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль для коррекции дозы производного сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые группы пациентов: коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью не требуется. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК 60–90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин); применение у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности противопоказано. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Способ применения: препарат вводится подкожно 1 раз в сутки в пределах 1 ч до любого приёма пищи в течение дня, предпочтительно перед одним и тем же приёмом пищи. В случае пропуска введения очередной дозы её следует ввести в пределах 1 ч до следующего приёма пищи. Вводится п/к в область бедра, брюшной стенки или плеча. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Симптомы. Во время 13-недельного клинического исследования пациентам с СД2 вводились дозы ликсисенатида до 30 мкг 2 раза в сутки. Наблюдалось увеличение нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Лечение. В случае передозировки, в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента, следует проводить симптоматическую терапию, а доза ликсисенатида должна быть снижена до предписанной дозы.

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450. В in vitro исследованиях, проведённых у человека, ликсисенатид не нарушал активности протестированных изоферментов цитохрома P450 или транспортёров.

Пероральные лекарственные препараты (общее влияние задержки опорожнения желудка). Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Пациентам, принимающим перорально лекарственные препараты, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, такие как антибиотики, следует рекомендовать принимать эти препараты как минимум за 1 ч до или через 4 ч после введения ликсисенатида. Гастрорезистентные препараты, подверженные разрушению в кислой среде желудка, следует принимать за 1 ч до или через 4 ч после инъекции ликсисенатида. Пациенты, получающие лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом или требующие тщательного клинического контроля, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением, особенно в начале терапии ликсисенатидом.

Парацетамол. После однократного приёма парацетамола в дозе 1000 мг AUC и T1/2 парацетамола не изменялись независимо от времени его приёма. При приёме через 1 ч или 4 ч после инъекции 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола снижалась на 29 % и 31 % соответственно, а медиана Tmax увеличивалась на 4,5 ч и 2 ч соответственно. Коррекции дозы парацетамола не требуется, однако это следует принимать во внимание, когда требуется быстрое начало действия парацетамола.

Пероральные контрацептивные лекарственные средства. После приёма перорального контрацептива (этинилэстрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) за 1 ч до или через 11 ч после п/к инъекции ликсисенатида фармакокинетические параметры не изменялись. При приёме через 1 ч или 4 ч после инъекции ликсисенатида Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 %, Cmax левоноргестрела — на 46 % и 20 % соответственно, медиана Tmax увеличивалась на 2–4 ч. Снижение Cmax имеет ограниченное клиническое значение, коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Аторвастатин. При одновременном применении утром ликсисенатида и аторвастатина 40 мг системная экспозиция аторвастатина не изменялась, его Cmax незначительно снижалась, Tmax увеличивался на 1,5–4 ч. Если аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид утром, AUC и Cmax увеличивались на 27 % и 66 % соответственно. Эти изменения не были клинически значимыми, коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Варфарин. После одновременного применения варфарина 25 мг и ликсисенатида не наблюдалось влияния на AUC или МНО, в то время как Tmax увеличивался до 7 ч. Коррекции дозы варфарина не требуется.

Дигоксин. После одновременного применения ликсисенатида и дигоксина 0,25 мг AUC дигоксина не изменялась, Tmax увеличивался на 1,5 ч, Cmax уменьшалась на 26 %. Коррекции дозы дигоксина не требуется.

Рамиприл. После одновременного применения ликсисенатида и рамиприла 5 мг в течение 7 дней AUC рамиприла увеличивалась на 21 %, в то время как Cmax снижалась на 63 %. AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Tmax рамиприла и рамиприлата увеличивался приблизительно на 2,5 ч. Коррекции дозы рамиприла не требуется.

Применение при сахарном диабете 1 типа. Отсутствует терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, и его применение у таких пациентов противопоказано. Применение ликсисенатида при диабетическом кетоацидозе противопоказано.

Риск панкреатита. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Характерным симптомом острого панкреатита являются длительно сохраняющиеся сильные боли в животе. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить лечение ликсисенатидом; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение нельзя. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение при тяжёлом гастропарезе. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может ассоциироваться с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Применение ликсисенатида у пациентов с тяжёлыми заболеваниями ЖКТ, включая гастропарез, не изучалось, и поэтому у таких пациентов противопоказано.

Риск развития гипогликемии. При добавлении ликсисенатида к предшествующей терапии СД2 производным сульфонилмочевины или базальным инсулином рекомендуется рассмотреть вопрос о снижении дозы производного сульфонилмочевины или базального инсулина. Применять ликсисенатид в сочетании с комбинацией базального инсулина и производного сульфонилмочевины не рекомендуется.

Дегидратация. Пациенты, получающие терапию ликсисенатидом, должны быть проинформированы о потенциальном риске дегидратации в связи с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, а также о необходимости соблюдения мер, направленных на профилактику развития обезвоживания.

Применение ликсисенатида не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении ликсисенатида в комбинации с производным сульфонилмочевины или базальным инсулином пациенты должны быть информированы о необходимости соблюдения мер предосторожности для предупреждения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами или при занятии другими потенциально опасными видами деятельности.