Лития карбонат (Lithii carbonas)

Нормотимическое средство (нормализует психическое состояние, не вызывая общей заторможенности), оказывает также антидепрессивное, седативное и антиманиакальное действие. Эффект обусловлен ионами лития (Li+), которые, являясь антагонистами ионов натрия (Na+), вытесняют их из клеток и, тем самым, снижают биоэлектрическую активность нейронов мозга. Ускоряет распад биогенных аминов (снижается содержание норэпинефрина и серотонина в тканях мозга). Повышает чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина. Взаимодействует с липидами, образующимися при метаболизме инозита.

В терапевтических концентрациях блокирует активность инозитол-1-фосфатазы и снижает концентрацию нейронального инозита, играющего роль в регуляции чувствительности нейронов.

Благоприятное действие препаратов лития при мигрени может быть связано с изменением концентраций серотонина; при депрессиях — с усилением серотонинергической активности и снижением регуляции функции бета-адренорецепторов.

Всасывание. Всасывание быстрое и полное в течение 6–8 часов. Время достижения максимальной концентрации в крови (Cmax) — 1–3 часа. Стабильная концентрация в сыворотке крови достигается через 4 дня.

Распределение. С белками крови не связывается. Терапевтический диапазон концентраций в крови — в пределах от 0,6 до 1,2 ммоль/л. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (концентрации в спинномозговой жидкости составляют половину от уровня в плазме), проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация. Биотрансформации не подвергается.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) у взрослых — 24 часа, у подростков — 18 часов, у людей пожилого возраста — до 36 часов. Значения T1/2 зависят от количества ионов Na+ в плазме. Выводится почками — 95%, с фекалиями — менее 1%, с потом — 4–5%. Выведение почками находится в зависимости от соотношений концентраций ионов Li+, Na+ и К+ в крови.

Особые группы.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается до 36 часов, что требует более низких доз для достижения терапевтической концентрации; экскреция лития у пожилых пациентов может быть снижена.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности экскреция лития снижается, что увеличивает риск токсических реакций.

• Гиперчувствительность к литию
• Тяжелые оперативные вмешательства
• Лейкоз
• Беременность, период грудного вскармливания
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность применения не установлены)
• Заболевания сердечно-сосудистой системы, ассоциированные с нарушениями ритма сердца
• Наличие синдрома Бругада/семейный анамнез синдрома Бругада
• Тяжелая степень почечной недостаточности
• Нелеченный или не поддающийся компенсации гипотиреоз
• Низкий уровень содержания натрия в организме, например, у пациентов с обезвоживанием, пациентов, придерживающихся бессолевой диеты, или у пациентов с болезнью Аддисона

• Заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. предсердно-желудочковая и внутрижелудочковая блокада)
• Заболевания центральной нервной системы (эпилепсия, паркинсонизм)
• Сахарный диабет
• Тиреотоксикоз
• Гиперпаратиреоз
• Инфекции
• Псориаз
• Почечная недостаточность
• Задержка мочи

Беременность. Препарат противопоказан к применению во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением случаев, когда терапия литием строго необходима. Лития карбонат проникает через плацентарный барьер. Применение лития карбоната во время беременности, особенно в I триместре, увеличивает риск врожденных пороков, главным образом сердечно-сосудистой системы: прежде всего аномалии Эбштейна (гипоплазия правого желудочка и недостаточность трехстворчатого клапана).

Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода. В качестве пренатальной диагностики таким пациенткам необходимо проведение ультразвукового исследования, а также электрокардиограммы новорожденного в постнатальном периоде.

В определенных случаях, когда отмена лития характеризуется серьезным риском для пациентки, лечение во время беременности может быть продолжено. В случае продолжения терапии литием в период беременности уровень лития в сыворотке должен тщательно контролироваться путем частых его измерений — это связано с постепенным изменением функции почек в течение беременности и резким ее изменением во время родов; доза должна быть скорректирована.

Прием лития рекомендуется прекратить незадолго до родов и возобновить — через несколько дней после них. Новорожденные с признаками интоксикации литием нуждаются в проведении инфузионной терапии. Новорожденные с низкой концентрацией лития в крови могут иметь вялый вид, не требующий специального лечения.

Лактация. Лития карбонат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос об отмене грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом, получающие лития карбонат, должны использовать адекватные методы контрацепции. При планировании беременности терапию литием следует прекратить.

Способ применения: внутрь, за 3–4 приема после еды, последний раз — перед сном.

Режим дозирования

Начальная доза — 0,6–0,9 г/сутки с последующим увеличением до 1,2 г/сутки, затем дозу ежедневно увеличивают на 0,3 г до достижения суточной дозы 1,5–2,1 г; максимальная суточная доза — 2,4 г.

В период подбора терапии концентрация ионов Li+ в плазме должна быть не ниже 0,6 и не выше 1,2–1,6 ммоль/л. В дозах, превышающих 2 г/сутки, длительность лечения — 1–2 недели. После исчезновения маниакальной симптоматики суточную дозу постепенно понижают до профилактической дозы (0,6–1,2 г). Если после уменьшения дозы вновь появляются признаки мании, дозу увеличивают.

При остром маниакальном состоянии: терапевтическая концентрация ионов Li+ в крови должна быть 0,8–1,2 ммоль/л, при поддерживающем лечении — 0,4–0,8 ммоль/л; если концентрация ионов Li+ превышает 1,2 ммоль/л, следует снизить суточную дозу.

Профилактическая монотерапия: положительный результат проявляется при поддержании стабильной концентрации в крови: взрослым — в пределах 0,4–0,8 ммоль/л не менее 6 месяцев; детям — в дозе, которая позволяет поддерживать терапевтические концентрации в пределах 0,5–1 ммоль/л.

Особые группы пациентов.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени применение препарата противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены; применение у детей в возрасте до 12 лет противопоказано.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Лития карбонат имеет узкое "терапевтическое окно". Симптомы передозировки литием (литиевой интоксикации) могут быть следствием сопутствующих заболеваний, ятрогении и отравления. Любая передозировка у пациента, находящегося на длительной терапии литием, должна рассматриваться как потенциально серьезное состояние.

Острая передозировка обычно несет незначительный риск; у пациентов возникают исключительно слабовыраженные симптомы, независимо от концентрации лития в сыворотке крови. Однако позже, при снижении скорости выведения лития в связи с наличием почечной недостаточности, могут появиться более тяжелые симптомы. Летальная доза при однократном приеме, вероятно, превышает 5 г.

Острая передозировка у пациента, находящегося на длительной терапии литием, может привести к тяжелому токсическому воздействию даже при умеренной передозировке, поскольку внесосудистые ткани уже насыщены литием. У пациентов с повышенной концентрацией лития в крови риск токсического воздействия выше при наличии следующих патологических состояний: артериальная гипертензия, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, шизофрения, болезнь Аддисона. Появление симптомов может быть отсрочено; максимальная их выраженность может достигать не ранее, чем через 24 часа, в особенности у пациентов, которые не получают терапию литием длительно.

Легкие симптомы: тошнота; диарея; затуманенное зрение; полиурия; головокружение; мелкий тремор покоя; мышечная слабость и сонливость.

Умеренные симптомы: прогрессирующая спутанность сознания; потеря сознания; фасцикуляции; оживление глубоких сухожильных рефлексов; миоклонические сокращения мышц и подергивания; хореоатетоидные движения; недержание мочи или кала; прогрессирующее возбуждение с последующим ступором; гипернатриемия.

Тяжелые симптомы: кома; судороги; мозжечковые симптомы; сердечная аритмия, включая синоатриальную блокаду; синусовая и узловая брадикардия; блокада сердца первой степени; артериальная гипотензия или, редко, гипертензия; сосудистая недостаточность; почечная недостаточность.

Лечение. Антидот при отравлении литием не известен. В случае накопления лития необходимо прекратить его прием и проводить оценку его концентрации в крови каждые шесть часов. Особое внимание следует уделить поддержанию баланса жидкости и электролитов, а также функции почек. Форсированный диурез и диуретики не следует применять ни при каких обстоятельствах. Необходимая поддерживающая терапия может включать мероприятия по контролю гипотензии и судорог.

Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум 24 часов. При наличии симптоматики необходим контроль ЭКГ. Должны быть приняты меры по коррекции гипотензии.

При приеме препарата в дозе более 4 г взрослым или в значительном количестве ребенком необходимо промывание желудка - не позднее, чем через час. При хроническом накоплении деконтаминация кишечника не эффективна. Активированный уголь не абсорбирует литий.

При тяжелом отравлении терапией выбора является гемодиализ. Его необходимо назначать всем пациентам с выраженной неврологической симптоматикой. Данный метод наиболее эффективен для быстрого снижения уровня лития. Однако после прекращения диализа может отмечаться обратное его повышение, что может потребовать длительного или повторного лечения. Гемодиализ также может быть назначен при острой передозировке, острой передозировке на фоне длительной терапии, передозировке при длительной терапии пациентам с выраженными симптомами, независимо от концентрации лития в сыворотке. Улучшение состояния обычно занимает больше времени, чем снижение концентрации лития в сыворотке, независимо от применяемого метода.

Взаимодействия могут возникать в результате повышения или понижения концентрации лития, или же через другие механизмы, важнейшим из которых является нейротоксичность, которая может возникать при терапевтических концентрациях лития в случае совместного приема с другими лекарственными препаратами, централизованно воздействующими на ЦНС.

Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации лития в сыворотке

Любой лекарственный препарат, который способен вызывать почечную недостаточность, потенциально может повышать концентрацию лития, вызывая токсическое воздействие; при строгой необходимости применения требуется тщательный контроль уровня лития в крови и коррекция дозы. Антибиотики (метронидазол, тетрациклин, ко-тримоксазол, триметоприм) - симптомы токсического воздействия могут возникать при низкой или нормальной концентрации лития при совместном назначении с ко-тримоксазолом или триметопримом; токсическое воздействие лития было отмечено в отдельных случаях у пациентов, принимающих спектиномицин. Нестероидные противовоспалительные препараты (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) - в случае начала или прекращения терапии НПВП необходим более частый контроль концентрации лития в сыворотке. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II). Диуретики (включая растительные препараты) - тиазидные диуретики демонстрируют парадоксальный антидиуретический эффект, в результате которого возможна задержка воды и интоксикация литием; петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота) реже вызывают задержку лития, однако необходимо соблюдать осторожность. Прочие лекарственные средства, влияющие на электролитный баланс, например стероиды, могут изменять скорость выведения лития, в связи с чем необходимо избегать их совместного применения.

Взаимодействия, приводящие к снижению концентрации лития в сыворотке

Производные ксантина (например, теофиллин, кофеин); препараты, содержащие большие количества натрия, например бикарбонат натрия; ингибиторы карбоангидразы; мочевина.

Взаимодействия, которые могут быть не связаны с повышением или снижением концентрации лития

Совместное назначение следующих лекарственных препаратов может ускорить появление симптомов токсического воздействия при концентрации лития, находящейся в пределах нормальных значений: антипсихотические препараты, включая атипичные антипсихотики (высокие дозы оланзапина, клозапина и галоперидола); карбамазепин; фенитоин; метилдопа; клоназепам; трициклические и тетрациклические антидепрессанты; блокаторы кальциевых каналов (могут вызывать нейротоксические реакции в терапевтических дозах); нейромышечные блокаторы (литий может вызывать нейротоксические реакции в терапевтических дозах и продлевать действие нейромышечных блокаторов). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: совместный прием с литием может обострить серотониновый синдром. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: в начале или при прекращении лечения необходимо осуществлять более частый мониторинг концентрации лития в сыворотке. Триптаны: отмечено токсическое воздействие лития, напоминающее серотониновый синдром.

Не рекомендуется назначение лития карбоната вместе с нейролептиками. У некоторых пациентов, принимавших литий совместно с нейролептиками, развивался энцефалопатический синдром (характеризующийся слабостью, апатией, жаром, дрожью, спутанностью сознания, экстрапирамидными симптомами, лейкоцитозом и др.), в некоторых случаях сопровождавшийся необратимым повреждением мозга. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, находящихся на комбинированном лечении, в целях раннего выявления неврологической токсичности, требующей безотлагательного прекращения лечения. Не допускается совместное назначение с антипсихотическими препаратами.

Лекарственные препараты, снижающие судорожный порог

Рекомендуется проявлять осторожность при совместном назначении лития и лекарственных препаратов, снижающих судорожный порог, например антидепрессантами, антипсихотиками, анестетиками и теофиллином.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Литий может удлинять интервал QT, особенно при его повышенной концентрации в крови. Необходимо избегать совместного назначения препаратов, имеющих потенциальный риск удлинения интервала QT, а также принимать во внимание прочие потенциальные факторы риска (пожилой возраст, женский пол, врожденный синдром удлиненного интервала QT, заболевания сердца и щитовидной железы, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия). Нижеперечисленные лекарственные препараты могут вызвать удлинение интервала QT и тахикардию типа "пируэт": антиаритмические препараты класса Ia (аймалин, цибензолин, дизопирамид, гидрохинидин, прокаинамид, хинидин); антиаритмические препараты класса III (амиодарон, азимилид, цибензолин, дофетилид, ибутилид, соталол); антипсихотические препараты (амисульприд, галоперидол, дроперидол, мезоридазин, пимозид, сертиндол, тиоридазин, клозарил); антибиотики (эритромицин, спарфлоксацин при внутривенном введении); антагонисты серотониновых рецепторов (кетансерин, доласетрон мезилат); антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин); антималярийные препараты (производные артемизинина, мефлохин, галофантрин); прочие (триоксид мышьяка, цизаприд, ранолазин). Контроль ЭКГ необходимо осуществлять после начала лечения; при проявлении у пациента симптоматики или при изменениях течения заболевания или терапии, ассоциирующихся с увеличением риска взаимодействия или аритмии.

Нелекарственные взаимодействия

Диета с низким содержанием натрия - быстрое снижение потребления натрия может вызвать повышение уровня лития. Сопутствующее заболевание может вызвать литиевую токсичность.

Узкое терапевтическое окно. Лития карбонат имеет узкое "терапевтическое окно". Необходимая доза препарата должна тщательно подбираться и регулярно корректироваться на основании данных о концентрации лития в плазме крови. При отсутствии возможности регулярного измерения концентрации лития в плазме крови терапию начинать не следует.

Пожилые пациенты. Пожилым пациентам часто требуются более низкие дозы лития для достижения терапевтической концентрации препарата. Они наиболее подвержены токсическому действию лития; экскреция лития также может быть снижена. Симптомы токсичности у пожилых пациентов могут развиваться при концентрациях лития в крови, которые переносятся удовлетворительно молодыми пациентами.

Обследование перед началом и в процессе терапии. Перед назначением долговременной терапии препаратами лития, во избежание развития токсических эффектов, необходимо проведение тщательного медицинского осмотра до и во время лечения. Перед назначением препарата следует оценить функцию почек, щитовидной железы (до начала терапии литием пациент должен находиться в эутиреоидном состоянии) и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. На фоне лечения требуется периодическая оценка функции почек, щитовидной железы и сердечно-сосудистой системы.

Водно-электролитный баланс. Лития карбонат уменьшает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, что может привести к снижению концентрации натрия. Крайне важно, чтобы пациенты соблюдали диету, включая адекватное потребление жидкости (2500-3000 мл) и поваренной соли, по крайней мере, в период стабилизации. Было отмечено снижение толерантности к литию после обильного потоотделения или диареи; в таких случаях необходим дополнительный прием жидкости и поваренной соли под медицинским наблюдением, а также снижение дозы или временное прекращение приема препарата до разрешения состояния.

Мониторинг концентрации лития. В течение первого месяца терапии концентрацию ионов Li+ в плазме крови определяют еженедельно, в дальнейшем по достижении стабильной концентрации контроль проводят ежемесячно, затем - в 2-3 месяца. Возвращение к еженедельному контролю требуется при изменении дозировки лития карбоната; наличии интеркуррентного инфекционного или другого серьезного заболевания; существенных изменениях количества получаемых натрия и/или жидкости; приеме препаратов, изменяющих почечный клиренс лития; приеме препаратов, влияющих на электролитный баланс. Пробы крови берут всегда утром, т.е. через 12 часов после приема последней дозы на ночь или через 24 часа после приема одинарной дозы утром.

При назначении длительной терапии литием врач должен давать пациентам четкие инструкции относительно симптомов развивающейся токсичности, а также рекомендовать срочное обращение за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов. Эффекты токсического воздействия являются ожидаемыми при концентрации лития в сыворотке крови около 1,5 ммоль/л, однако возможно их проявление и при более низких концентрациях. При возникновении эффектов токсического воздействия необходимо незамедлительно отменить лечение и всегда относиться к этому очень серьезно. В начале лечения может спровоцировать депрессию или маниакальное состояние.

Хирургические вмешательства. Прием лития карбоната следует прекратить за 24 часа до большого хирургического вмешательства. При операции в объеме малой хирургии лечение может быть продолжено при условии надлежащего контроля за уровнем жидкости и электролитов.

Почечная функция. При почечной недостаточности экскреция лития снижается, что увеличивает риск развития токсических реакций. Литий противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени. При почечной недостаточности легкой и средней степеней тяжести требуется тщательный контроль концентрации лития в плазме крови. Контроль функции почек также требуется пациентам с полиурией и полидипсией. У пациентов, находящихся на длительной терапии литием, были отмечены морфологические изменения почек в виде гломерулярного интерстициального фиброза и атрофии нефронов; связь между функцией почек, морфологическими изменениями и терапией литием не доказана. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, снижающие эпилептический порог, и у пациентов с эпилепсией при назначении лития карбоната повышается риск развития судорожных состояний.

Совместное применение с нейролептиками. Не рекомендуется назначение лития карбоната вместе с нейролептиками. У некоторых пациентов, принимавших литий совместно с нейролептиками, развивался энцефалопатический синдром (слабость, апатия, жар, дрожь, спутанность сознания, экстрапирамидные симптомы, лейкоцитоз и др.), в некоторых случаях сопровождавшийся необратимым повреждением мозга; синдром может протекать подобно или аналогично злокачественному нейролептическому синдрому. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, находящихся на комбинированном лечении, в целях раннего выявления неврологической токсичности, требующей безотлагательного прекращения лечения. Не допускается совместное назначение с антипсихотическими препаратами.

Удлинение интервала QT и синдром Бругада. Следует избегать назначения лития карбоната пациентам с врожденным удлинением интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные увеличивать интервал QT. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, к которым относятся болезни сердца, брадикардия, заболевания щитовидной железы, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, женский пол и пожилой возраст. Терапия литием может проявить или усугублять течение синдрома Бругада - наследственного заболевания, связанного с натриевыми каналами сердца, с характерными изменениями на ЭКГ (блокада правой ножки пучка Гиса и подъем сегмента ST в правых грудных отведениях), что может привести к остановке сердца или внезапной смерти. Лития карбонат не должен применяться у больных с синдромом Бругада либо с семейным анамнезом синдрома Бругада. Следует назначать с осторожностью пациентам с остановкой сердца или внезапной смертью в семейном анамнезе.

Нефрогенный несахарный диабет. Длительная терапия препаратом может быть связана со снижением концентрационной способности почек, что способствует развитию нефрогенного несахарного диабета с полиурией и полидипсией. Таким пациентам необходимо тщательно контролировать функцию почек, а также отсутствие обезвоживания, обусловленное задержкой лития и его токсичностью. Как правило, данные изменения обратимы и регрессируют после прекращения терапии препаратом.

Эндокринные нарушения. Существуют данные о возникновении гиперпаратиреоза и гипотиреоза, которые сохраняются и после отмены препарата.

Внутричерепная гипертензия. Есть данные о зарегистрированных случаях повышения внутричерепного давления и отека диска зрительного нерва (синдром ложной опухоли мозга). При развитии данного синдрома терапия препаратом должна быть прекращена. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о случаях периодически возникающей головной боли и/или зрительных нарушениях.

На фоне терапии препаратом могут регистрироваться следующие патологические изменения на электроэнцефалограмме: диффузное замедление, расширение частотного спектра, потенцирование и дезорганизация фонового ритма.

Искажение лабораторных тестов. На фоне терапии препаратом возможно изменение результатов лабораторных тестов (в том числе лейкоцитоз, снижение концентрации тироксина и трийодтиронина, уменьшение клиренса креатинина, альбуминурия и др.).

Дети. Поскольку информация о безопасности и эффективности применения лития карбоната у детей в возрасте до 12 лет отсутствует, его использование у данной категории пациентов противопоказано.

Следует отказаться от управления транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, так как некоторые нежелательные реакции лития карбоната со стороны ЦНС, такие как сонливость, могут отрицательно влиять на способность управления транспортным средством и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.