Линкомицин (Lincomycin)

Механизм действия. Линкомицин — антибиотик группы линкозамидов, продуцируемый Streptomyces lincolnensis. Оказывает бактериостатическое действие. Подавляет белковый синтез бактерий вследствие обратимого связывания с 50S субъединицей рибосом, нарушает образование пептидных связей [1,2,3,4,5].

Спектр антимикробной активности. Чувствительны in vivo: Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие и непродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae [1,2,3,4,5]. Чувствительны in vitro: аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans, Corynebacterium diphtheriae; анаэробные грамположительные микроорганизмы — Propionibacterium acnes, Clostridium tetani, Clostridium perfringens [1,2,3,4,5]. Эффективен в отношении Staphylococcus spp., устойчивых к пенициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, стрептомицину, цефалоспоринам (30 % Staphylococcus spp., устойчивых к эритромицину, имеют перекрестную устойчивость к линкомицину) [1,2,3,4,5]. Не действует на Enterococcus spp. (в том числе Enterococcus faecalis); Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, а также грибы, вирусы, простейшие [1,2,3,4,5]. Оптимум действия находится в щелочной среде (pH 8–8,5). В высоких дозах линкомицин обладает бактерицидным эффектом [1,2,3,4,5]. Резистентность. Устойчивость к линкомицину развивается медленно. Существует перекрестная резистентность между линкомицином и клиндамицином [1,2,3,4,5]. Дополнительные фармакодинамические эффекты. Линкомицин характеризуется блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией [1,2,4,5]. При быстром внутривенном введении возможно расслабление скелетной мускулатуры [2,5].

Всасывание. При приеме внутрь абсорбция составляет 30–40 % (прием пищи замедляет скорость и степень всасывания). Время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) — 2–3 часа [1,4]. При однократном внутримышечном введении в дозе 600 мг максимальная (пиковая) плазменная концентрация линкомицина достигается через 30 минут. При 120-минутном внутривенном введении 600 мг линкомицина терапевтическая концентрация сохраняется в течение 14 часов [2,5]. Фармакокинетика мази для наружного применения не изучалась [3].

Распределение. После парентерального введения широко распределяется в организме [2,5]. Хорошо проникает в ткани легких, печени, почек, через плацентарный барьер, в грудное молоко. В высоких концентрациях обнаруживается в костной ткани и суставах. Через гематоэнцефалический барьер линкомицин проникает незначительно, при менингите проницаемость повышается; однако концентрации линкомицина в цереброспинальной жидкости недостаточны для лечения менингитов [1,2,4,5].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени [1,4]; частично метаболизируется в печени [2].

Элиминация. Период полувыведения составляет около 5 часов. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью и почками [1,2,4,5]; в источниках [4,5] указано выведение в неизмененном виде и в виде метаболитов через желудочно-кишечный тракт и с мочой. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны [2,5].

Особые группы. Лица пожилого возраста: фармакокинетика у лиц пожилого возраста с нормальной функцией печени и почек соответствует фармакокинетике взрослых пациентов [1,2,4,5]. Почечная и печеночная недостаточность: при заболеваниях печени и почек период полувыведения увеличивается, отмечается значительная индивидуальная вариабельность динамики концентрации линкомицина в плазме крови. При почечной недостаточности (терминальная стадия) период полувыведения равен 10–20 часам, при нарушениях функции печени — 8–12 часам [1,2,4,5].

• Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к линкомицину микроорганизмами (прежде всего Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., особенно микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам, а также при аллергии к пенициллинам) (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Сепсис (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Подострый септический эндокардит (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Абсцесс легкого (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Эмпиема плевры (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Плеврит (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Отит (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Остеомиелит (острый и хронический) (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Гнойный артрит (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Послеоперационные гнойные осложнения (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Раневая инфекция (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Инфекции кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, флегмона, рожа) (Капсулы 250 мг [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл [2,5])
• Гнойно-воспалительные бактериальные инфекции кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, флегмона, рожа), вызванные чувствительными к линкомицину микроорганизмами (прежде всего Staphylococcus spp. и Streptococcus spp.) (Мазь для наружного применения 2 % [3])

• Гиперчувствительность к линкомицину [1,2,3,4,5].
• Гиперчувствительность к клиндамицину [1,2,3,4,5].
• Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность [1,2,3,4,5].
• Беременность (за исключением случаев, когда это необходимо по «жизненным» показаниям) [1,2,3,4,5].
• Период грудного вскармливания [1,2,3,4,5].
• Детский возраст до 3 лет и масса тела менее 20 кг — для капсул 250 мг [1,4].
• Новорожденные (до 1 месяца) — для раствора для внутривенного и внутримышечного введения [2,5] и мази для наружного применения [3].

• Грибковые заболевания кожи, слизистой оболочки полости рта, влагалища [1,2,3,4,5].
• Сахарный диабет [1,2,4,5].
• Печеночная/почечная недостаточность средней степени тяжести [1,2,4,5].
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно колиты, в анамнезе [1,2,4,5].
• Миастения [1,2,3,4,5].
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, блокирующими нервно-мышечную проводимость [1,2,4,5].

Беременность. Применение линкомицина во время беременности противопоказано, за исключением случаев, когда это необходимо по «жизненным» показаниям [1,2,3,4,5]. Поскольку данные о безопасности препарата для плода отсутствуют, применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,4]. Линкомицин проникает через плацентарный барьер [1,2,4,5].

Лактация. Применение линкомицина в период грудного вскармливания противопоказано; на время лечения грудное вскармливание необходимо прекратить [2,3,5]. В период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом [1,4]. Линкомицин проникает в грудное молоко [1,2,4,5].

Данные по фертильности отсутствуют [2]. В остальных источниках сведения о влиянии линкомицина на фертильность не приводятся [1,3,4,5].

Капсулы 250 мг (взрослые и дети от 12 до 18 лет): суточная доза — 1–1,5 г, разовая — 0,5 г. Применяют 2–3 раза в день с интервалом 8–12 часов. Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7–14 дней (при остеомиелите — 3 недели и более). Режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых [1,4].

Капсулы 250 мг (дети от 3 до 12 лет с массой тела от 20 до 40 кг): суточная доза — 30–60 мг/кг. Применяют 2–3 раза в день с интервалом 8–12 часов. Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7–14 дней (при остеомиелите — 3 недели и более) [1,4]. Безопасность и эффективность применения линкомицина у детей в возрасте до 3 лет не установлены [1].

Капсулы 250 мг (способ применения): внутрь, за 1–2 часа до еды или через 2–3 часа после еды, обильно запивая водой [1,4].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл (взрослые): суточная доза при парентеральном введении — 1,8 г, разовая — 0,6 г. При тяжелом течении инфекции суточная доза может быть увеличена до 2,4 г. Препарат вводят 3 раза в сутки с интервалом 8 часов. Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7–14 дней (при остеомиелите — 3 недели и более) [2,5].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл (дети старше 1 месяца): внутривенно в суточной дозе 10–20 мг/кг вне зависимости от возраста [2,5].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл (пациенты с почечной и печеночной недостаточностью): линкомицин назначают парентерально в суточной дозе, не превышающей 1,8 г, с интервалом между введениями не менее 12 часов [2,5].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 300 мг/мл (способ применения): внутривенно, внутримышечно. Во избежание развития асептического некроза вводить лучше глубоко внутримышечно. Внутривенно — только капельно, со скоростью 60–80 капель в минуту; внутривенно вводить без предварительного разведения нельзя. Перед внутривенным капельным введением 2 мл препарата (0,6 г) разбавляют 250 мл раствора натрия хлорида 0,9 % [2,5]. При длительных или повторных курсах лечение следует проводить под контролем функции печени и почек [2,5].

Мазь для наружного применения 2 % (взрослые и дети старше 1 месяца): наносят тонким слоем на кожу в месте очага поражения 2–3 раза в сутки. Способ применения — наружно [3].

Инфекции и инвазии

Кандидоз желудочно-кишечного тракта (при длительном применении) — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Грибковые инфекции генитального тракта — Частота неизвестна (Капсулы [1,4])

Вторичная инфекция, обусловленная ростом устойчивых к препарату микроорганизмов (особенно грибов) — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения (обратимая) — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нейтропения — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Агранулоцитоз — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Тромбоцитопеническая пурпура — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Апластическая анемия — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Панцитопения — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Сывороточная болезнь — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Головная боль (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Сонливость (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Расслабление скелетной мускулатуры (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Вертиго — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны сердца

Остановка сердца (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Остановка дыхания (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Рвота — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Диарея — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Боль в животе — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Зуд ануса — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Глоссит — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Стоматит — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Псевдомембранозный колит (при длительном применении) — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Транзиторная гипербилирубинемия — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Крапивница — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Сыпь — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Везикулобуллезный дерматит — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) — Частота неизвестна [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек (азотемия, олигурия, протеинурия) — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вагинит — Частота неизвестна (Капсулы [1,4]; раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Тромбофлебит (при внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Местное раздражение в месте инъекции (при внутримышечном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Образование уплотнения в месте инъекции (при внутримышечном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Стерильный абсцесс в месте инъекции (при внутримышечном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Общая слабость (при быстром внутривенном введении) — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2,5])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть установлена по имеющимся данным). В источниках [1,2,3,4,5] нежелательные реакции приведены без указания частоты, поэтому всем реакциям присвоена категория «частота неизвестна».

Симптомы. Возможно усиление выраженности проявлений дозозависимых нежелательных реакций [1,2,4,5]. При применении мази в соответствии с инструкцией передозировка маловероятна; при случайном приеме внутрь возможны проявления дозозависимых побочных действий — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, зуд ануса, глоссит, стоматит, желтуха [3].

Лечение. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия [1,4]. Симптоматическая терапия [2,3,5]. Специфического антидота нет [1,4]. Линкомицин плохо удаляется при гемо- и перитонеальном диализе [1,2,3,4,5].

Антибактериальные препараты (антагонизм)

Антагонизм — с эритромицином, хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками [1,4]. Антагонизм — с эритромицином, пенициллинами, цефалоспоринами и хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками [2,5]. Антагонизм с эритромицином, пенициллинами, цефалоспоринами, хлорамфениколом и другими бактерицидными антибиотиками [3].

Аминогликозиды

Синергизм — с аминогликозидами [1,2,3,4,5].

Противодиарейные лекарственные средства

Противодиарейные лекарственные средства снижают эффект линкомицина (интервал между их применением должен составлять не менее 4 часов) [1,4]. При появлении признаков псевдомембранозного колита противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника [1,2,4,5].

Лекарственные средства для ингаляционного наркоза, миорелаксанты и опиоидные анальгетики

Линкомицин усиливает действие лекарственных средств для ингаляционного наркоза, миорелаксантов и опиоидных анальгетиков, повышая риск нервно-мышечной блокады и остановки дыхания [1,2,4,5].

Теофиллин

При одновременном применении с линкомицином, ингибитором изоферментов цитохрома P450, сила действия (эффективность) теофиллина может увеличиваться. В таком случае требуется снижение дозы теофиллина [1,2,4,5].

Фармацевтическая несовместимость

Линкомицин фармацевтически несовместим с канамицином, ампициллином, барбитуратами, теофиллином, кальция глюконатом, гепарином и магния сульфатом [2,5]. Мазь для наружного применения фармацевтически несовместима с гепарином [3]. Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением раствора натрия хлорида 0,9 %, используемого для разведения перед внутривенным капельным введением [2].

Надлежащее применение антибактериальных препаратов. При применении линкомицина следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране [1,2,3,4,5].

Псевдомембранозный колит. Линкомицин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, в анамнезе. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, развившегося спустя 2 месяца после приема антибактериальных препаратов [2,5]. При появлении признаков псевдомембранозного колита (диарея, лейкоцитоз, лихорадка, боль в животе, выделение с каловыми массами крови и слизи) в легких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол (колестирамин); в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, ванкомицин внутрь в суточной дозе 0,5–2 г (за 3–4 приема) в течение 10 дней или бацитрацин. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника [1,2,4,5].

Контроль функции печени и почек. На фоне длительного лечения необходим периодический контроль активности «печеночных» трансаминаз и функции почек; при выявлении нарушений следует рассмотреть возможность отмены препарата [1,2,5]. Назначение пациентам с печеночной недостаточностью допустимо лишь по «жизненным» показаниям [1,2,4,5]. Период полувыведения линкомицина может быть увеличен у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении линкомицина пациентам с печеночной/почечной недостаточностью средней степени тяжести и контролировать концентрацию линкомицина в крови во время терапии высокими дозами линкомицина. У таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты введения препарата. Применение при тяжелой печеночной/почечной недостаточности противопоказано [1,2,4,5].

Контроль картины крови. Сообщалось о случаях развития нейтропении и/или лейкопении на фоне лечения линкомицином, поэтому во время терапии рекомендуется периодический контроль анализа крови [1,2,4,5].

Неэффективность при менингите. Линкомицин не показан для терапии менингита, поскольку его концентрация в спинномозговой жидкости недостаточна для лечения менингита [1,2,4,5].

Вторичная инфекция. Как и при применении других противомикробных препаратов, при применении линкомицина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов (особенно грибов), для исключения или подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии возникает вторичная инфекция, следует принять необходимые меры по ее лечению [1,2,4,5]. Линкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися грибковыми заболеваниями; таким пациентам следует также назначать противогрибковую терапию [1,2,3,4,5].

Тяжелые кожные реакции. При применении линкомицина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражений слизистых оболочек необходимо немедленно проконсультироваться у врача, прежде чем продолжать лечение линкомицином [1,2,3,4,5].

Аллергические реакции. При применении линкомицина сообщалось о развитии аллергических реакций, которые могут прогрессировать до жизнеугрожающего состояния. В этих случаях следует прекратить применение линкомицина и начать проведение соответствующего лечения [1,2,3,4,5].

Миастения. Линкомицин характеризуется блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение линкомицина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется [1,2,4,5].

Сахарный диабет. Не рекомендуется применять линкомицин у пациентов с сахарным диабетом, за исключением случаев отсутствия альтернативного лечения, поскольку отсутствуют адекватные данные о терапии пациентов с эндокринными или метаболическими заболеваниями [1,2,4,5].

Асептический некроз. Во избежание развития асептического некроза раствор вводить лучше глубоко внутримышечно; внутривенно вводить без предварительного разведения нельзя [2,5].

При применении линкомицина нельзя исключить вероятность появления головокружения и расслабления скелетной мускулатуры, поэтому вождение автотранспорта и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции, не рекомендуются [1,2,4,5].

Применение мази для наружного применения не оказывает влияния на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора) [3].