Левосальбутамол (Levosalbutamol)

Активация бета₂-адренорецепторов на гладких мышцах дыхательных путей приводит к активации аденилатциклазы и увеличению внутриклеточной концентрации циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (циклический АМФ). Увеличение концентрации циклического АМФ связано с активацией протеинкиназы А, которая, в свою очередь, ингибирует фосфорилирование миозина и снижает внутриклеточные концентрации ионного кальция, что приводит к миорелаксации.

Фармакодинамические эффекты. Левосальбутамол расслабляет гладкую мускулатуру всех дыхательных путей, от трахеи до терминальных бронхиол. Повышение концентраций циклического АМФ также связано с ингибированием высвобождения медиаторов из тучных клеток в дыхательных путях. Хотя признано, что бета₂-адренорецепторы преимущественно располагаются в гладких мышцах бронхов, есть данные, что в сердце человека также имеются бета-рецепторы, от 10% до 50% которых являются бета₂-адренорецепторами. Точная функция этих рецепторов не установлена. Тем не менее, все агонисты бета2-адренорецепторов могут оказывать у некоторых пациентов значительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, измеряемое по частоте пульса, артериальному давлению, изменениям на электрокардиограмме.

Клиническая эффективность и безопасность.

Взрослые пациенты и подростки (12 лет и старше). Эффективность и безопасность ингаляционного аэрозоля левосальбутамола были установлены в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых, с активным контролем и плацебо, продолжительностью 8 недель, с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой в возрасте от 12 до 81 года. В этих исследованиях ингаляционный аэрозоль левосальбутамол сравнивали с плацебо, в качестве активного препарата контроля использовали ингаляционный сальбутамол. Многократные измерения объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) показали, что применение ингаляционного аэрозоля левосальбутамола в дозе 90 мкг (2 ингаляции) приводит к значительно большему улучшению показателя ОФВ₁ по сравнению со значением до начала терапии, чем в группе плацебо. При использовании ингаляционного аэрозоля левосальбутамола в День 1 среднее время до начала повышения ОФВ₁ на 15% составляло от 5,5 до 10,2 минут, а среднее время до достижения максимального эффекта составляло от 76 до 78 минут. В популяции пациентов с ответом на лечение в День 1 средняя продолжительность эффекта, измеренная по 15%-ому увеличению показателя ОФВ₁, составляла 3-4 часа, а у некоторых пациентов - до 6 часов.

В рандомизированном исследовании, проведённом в России, в сравнении с плацебо и активным контролем ингаляционным сальбутамолом, при терапии левосальбутамолом ОФВ₁ ± ошибка среднего составил 2,307±0,062 л·час, при терапии плацебо - 2,090±0,062 л·час (различие 0,216±0,027 л·час, 95% ДИ [0,163; 0,269], p<0,001). Пиковое значение ОФВ₁ составило 2,525±0,068 л при терапии левосальбутамолом и 2,291±0,068 л при терапии плацебо (различие 0,234±0,042 л, 95% ДИ [0,151; 0,317], p<0,001). Различие пиковых значей составило 0,173±0,045 л (95% ДИ [0,085; 0,261], p<0,001). Через 15 минут доля пациентов с эффектом составила 68,9% (62/90) после левосальбутамола, 69,2% (63/91) после ингаляционного сальбутамола и 19,8% (18/91) после плацебо; различие между левосальбутамолом и сальбутамолом было статистически незначимым (p>0,05).

Дети в возрасте от 4 до 11 лет. Эффективность и безопасность левосальбутамола изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, с активным контролем и контролем плацебо, продолжительностью 4 недели, с участием 150 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 11 лет (левосальбутамол - 76 пациентов, плацебо - 35 пациентов, рацемический сальбутамол в качестве активного контроля - 39 пациентов). 90 мкг (2 ингаляции) левосальбутамола приводили к статистически значимо более выраженному улучшению ОФВ₁ по сравнению со значениями до лечения и с плацебо, сопоставимо с результатами у взрослых. В первый день применения медиана времени до начала увеличения ОФВ₁ на 15% составила 4,5 минуты, медиана времени до достижения максимального эффекта - 77 минут. Медиана длительности эффекта в группе пациентов с ответом на лечение составила 3 часа, у части пациентов - до 6 часов.

Всасывание. Популяционная фармакокинетическая модель была разработана с использованием плазменных концентраций левосальбутамола, измеренных у 632 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 81 года в трёх крупных исследованиях. У подростков и взрослых пациентов в возрасте 12 лет и старше после применения ингаляционного аэрозоля левосальбутамола в дозе 90 мкг средние максимальные концентрации препарата в плазме (C_max) и системная экспозиция (AUC_0-6) составляли приблизительно 199 пг/мл и 695 пг*ч/мл соответственно, по сравнению с примерно 238 пг/мл и 798 пг·ч/мл после применения рацемического сальбутамола в дозе 180 мкг. У детей в возрасте от 4 до 11 лет после применения левосальбутамола в дозе 90 мкг средние значения C_max и AUC_0-6 составляли приблизительно 163 пг/мл и 579 пг*ч/мл соответственно, по сравнению с примерно 238 пг/мл и 828 пг*ч/мл после применения рацемического сальбутамола в дозе 180 мкг.

Распределение. Средняя экспозиция левосальбутамола была на 13-16% меньше у взрослых и на 30-32% меньше у детей по сравнению с пациентами, применявшими рацемический сальбутамол в сопоставимой дозе. У детей, получавших 90 мкг левосальбутамола, по сравнению со взрослыми пациентами среднее воздействие левосальбутамола было на 17% ниже.

Биотрансформация. Основным ферментом, ответственным за метаболизм энантиомеров сальбутамола у людей, является SULT1A3 (сульфотрансфераза). При применении рацемического сальбутамола внутривенно либо путём ингаляции после перорального приёма активированного угля отмечена 3-4-кратная разница в площади под кривой «концентрация–время» между энантиомерами (R)- и (S)-сальбутамола (концентрации (S)-сальбутамола неизменно были выше); в отсутствие предварительного приёма активированного угля разница составляла 8-24-кратную величину. Это позволяет предположить, что левосальбутамол метаболизируется преимущественно в желудочно-кишечном тракте, предположительно с помощью фермента SULT1A3.

Элиминация. Основным путём выведения энантиомеров сальбутамола является почечная экскреция (от 80 до 100%) исходного соединения либо первичного метаболита; в кале обнаруживается менее 20% препарата. После внутривенного введения рацемического сальбутамола от 25 до 46% фракции дозы левосальбутамола выводится с мочой в неизменённом виде.

Особые группы.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику рацемического сальбутамола оценивали у 5 пациентов с клиренсом креатинина от 7 до 53 мл/мин в сравнении со здоровыми добровольцами. Почечная недостаточность не влияла на период полувыведения, но наблюдалось снижение клиренса рацемического сальбутамола на 67%.

Печёночная недостаточность. Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику ингаляционного аэрозоля левосальбутамола не оценивалось.

Купирование и предотвращение приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей, у взрослых и детей от 4 лет и старше.

• Гиперчувствительность к левосальбутамолу или рацемическому сальбутамолу.
• Детский возраст до 4 лет.
• Ингаляционная форма левосальбутамола не должна использоваться для ведения преждевременных родов и угрожающего аборта.

• Тиреотоксикоз, гипертиреоз
• Тахиаритмия, нарушения сердечного ритма
• Миокардит
• Пороки сердца
• Аортальный стеноз
• Ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность
• Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность
• Стенокардия
• Артериальная гипертензия
• Феохромоцитома
• Декомпенсированный сахарный диабет
• Глаукома
• Судорожные расстройства
• Нарушение функции почек
• Пожилой возраст (с учётом большей частоты нарушений функции печени, почек, сердца и сопутствующих заболеваний)
• Повышенная чувствительность к агонистам бета₂-адренорецепторов в анамнезе

Беременность. Соответствующим образом спланированных и хорошо контролируемых исследований применения ингаляционного аэрозоля дозированного левосальбутамола при беременности не проводилось. Левосальбутамол следует назначать при беременности только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск для плода и новорождённого.

Роды. Поскольку агонисты бета₂-адренорецепторов могут влиять на сократимость матки, левосальбутамол для лечения бронхоспазма во время родов следует применять только у тех пациентов, у которых ожидаемая польза от его применения явно превышает потенциальный риск. Ингаляционный аэрозоль дозированный левосальбутамол не одобрен для использования при преждевременных родах; соотношение пользы и риска при применении левосальбутамола с целью подавления сократительной деятельности матки не установлено. Во время или после применения агонистов бета₂-адренорецепторов, включая рацемический сальбутамол, при преждевременных родах возникали серьёзные побочные реакции, включая отёк лёгких у матери.

Лактация. Соответствующим образом спланированных и хорошо контролируемых исследований применения ингаляционного аэрозоля дозированного левосальбутамола в период грудного вскармливания не проводилось. Отсутствуют данные о выделении левосальбутамола в материнское молоко, воздействии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. При использовании левосальбутамола по поводу основного заболевания матери следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, клиническую потребность матери в препарате и любое возможное нежелательное воздействие на ребёнка.

Исследования фертильности при применении левосальбутамола не проводились. Исследования на крысах с применением рацемического сальбутамола не выявили признаков нарушения фертильности при приёме внутрь в дозах до 50 мг/кг/сутки (приблизительно в 750 раз превышающих дозу для взрослых в пересчёте на мг/м²).

Способ применения – ингаляционно.

Взрослые и дети от 4 лет: рекомендуемая доза для купирования бронхоспазма и предотвращения приступов при бронхиальной астме составляет по 2 ингаляции (90 мкг левосальбутамола) каждые 4-6 часов; некоторым пациентам может быть достаточно по 1 ингаляции (45 мкг левосальбутамола) каждые 4 часа. Применение более 6 раз в сутки (более 12 ингаляций) не рекомендуется. Если эффективный ранее режим дозирования не обеспечивает обычного необходимого ответа, это может быть признаком ухудшения течения заболевания и требует повторной оценки состояния пациента и схемы лечения, в том числе целесообразности противовоспалительной терапии (например, глюкокортикостероидами).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: дозу следует выбирать с осторожностью, обычно начиная с одной ингаляции каждые 4-6 часов, с учётом большей частоты нарушения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Пациенты с нарушением функции почек: следует соблюдать осторожность при подборе дозы и проводить мониторирование функции почек, поскольку рацемический сальбутамол в значительной степени выводится почками и риск токсических реакций может быть выше при нарушении их функции.

Дети: эффективность и безопасность установлены у детей в возрасте от 4 лет и старше; специального подбора дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Симптомы. Симптомы передозировки связаны с чрезмерной стимуляцией бета₂-адренорецепторов и заключаются в усилении любого из симптомов, перечисленных в разделе «Нежелательные реакции», например: судороги, стенокардия, артериальная гипертензия или гипотензия, тахикардия с частотой сердечных сокращений до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, усталость, недомогание и бессонница. Также может возникнуть гипокалиемия. Как и в случае применения всех агонистов бета₂-адренорецепторов, злоупотребление препаратом может быть связано с остановкой сердца и даже смертью.

Лечение. Лечение заключается в прекращении применения препарата и использовании соответствующей симптоматической терапии. Можно рассматривать целесообразность использования кардиоселективного бета₂-адреноблокатора с учётом того, что такое лекарственное средство может вызывать бронхоспазм. Роль гемодиализа в лечении передозировки ингаляционного аэрозоля левосальбутамола не определена.

Левосальбутамол не следует применять одновременно с другими аэрозольными бронходилататорами короткого действия или эпинефрином. Другие адренергические препараты (при использовании любым способом введения) следует применять с осторожностью, чтобы избежать нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Бета₂-адреноблокаторы

Бета₂-адреноблокаторы не только блокируют действие агонистов бета₂-адренорецепторов, таких как левосальбутамол, на дыхательную систему, но могут вызывать тяжёлый бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой. Поэтому у пациентов с бронхиальной астмой бета₂-адреноблокаторы обычно не используются. Однако при определённых обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, приемлемых альтернатив применению бета₂-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой может не быть. В этом случае предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета₂-адреноблокаторам, хотя их следует применять с осторожностью.

Диуретики

При использовании агонистов бета₂-адренорецепторов, особенно в дозе, превышающей рекомендуемую, может возникнуть резкое ухудшение изменений параметров ЭКГ или гипокалиемия в результате применения не калийсберегающих диуретиков (таких как петлевые и тиазидные диуретики). Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется с осторожностью одновременно применять агонисты бета₂-адренорецепторов и не калийсберегающие диуретики; в данном случае необходимо проводить мониторинг уровня калия.

Дигоксин

После внутривенного и перорального применения рацемического сальбутамола у здоровых добровольцев, получавших дигоксин в течение 10 дней, наблюдалось среднее снижение уровня дигоксина в сыворотке крови на 16-22%. Клиническое значение этих результатов для пациентов, длительно использующих ингаляционный аэрозоль левосальбутамола, неясно. Тем не менее целесообразна тщательная оценка уровней дигоксина в сыворотке крови у пациентов, которые одновременно используют ингаляционный аэрозоль левосальбутамола и дигоксин.

Ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты

Левосальбутамол следует назначать с особой осторожностью пациентам, которые получают лечение ингибиторами моноаминоксидазы или трициклическими антидепрессантами, или в течение 2 недель после отмены таких препаратов, поскольку может усиливаться воздействие сальбутамола на сосудистую систему. У пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Парадоксальный бронхоспазм. Использование левосальбутамола может вызвать развитие парадоксального бронхоспазма - состояния, которое может быть опасно для жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата и начать альтернативную терапию. Парадоксальный бронхоспазм, связанный с применением ингаляционных форм, часто возникает при первом использовании нового ингалятора.

Ухудшение течения бронхиальной астмы. Течение бронхиальной астмы может резко ухудшиться в течение нескольких дней или часов. Если пациенту требуется большее, чем обычно, количество доз препарата, это может быть признаком ухудшения течения бронхиальной астмы и требует повторной оценки врачом состояния пациента и схемы лечения, включая целесообразность увеличения дозы глюкокортикостероидов.

Использование противовоспалительных препаратов. Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы. Использование лишь агонистов бета₂-адренорецепторов может оказаться недостаточным для лечения бронхиальной астмы у большинства пациентов; на ранних этапах следует рассмотреть возможность добавления в схему лечения противовоспалительных препаратов, например глюкокортикостероидов.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Левосальбутамол, как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, может оказывать клинически значимое воздействие на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов, в частности на частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Сообщалось, что агонисты бета₂-адренорецепторов вызывают изменения параметров ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST; клиническое значение этих эффектов неизвестно. Левосальбутамол, как и все агонисты бета₂-адренорецепторов, следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно с коронарной недостаточностью, в связи с возможностью развития ишемии миокарда, нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией.

Превышение рекомендуемой дозы. Сообщалось о летальных исходах в связи с чрезмерным использованием ингаляционных агонистов бета₂-адренорецепторов у пациентов с бронхиальной астмой. Точная причина смерти неизвестна, но подозревается остановка сердца после неожиданного развития тяжёлого острого астматического статуса и последующей гипоксии.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. Могут возникать после применения рацемического сальбутамола, о чём свидетельствуют редкие случаи крапивницы, ангионевротического отёка, сыпи, бронхоспазма, анафилаксии и отёка ротоглотки. Возможность развития гиперчувствительности следует учитывать при назначении препарата пациентам, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Сопутствующие нарушения. Левосальбутамол, как и все агонисты бета₂-адренорецепторов, следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с коронарной недостаточностью, артериальной гипертензией и нарушениями сердечного ритма; у пациентов с судорожными расстройствами, гипертиреозом или сахарным диабетом; и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам бета₂-адренорецепторов. У отдельных пациентов отмечались клинически значимые изменения систолического и диастолического артериального давления. Сообщалось, что большие дозы внутривенного рацемического сальбутамола усугубляют течение существовавшего ранее сахарного диабета и кетоацидоза.

Гипокалиемия. Как и при применении других агонистов бета₂-адренорецепторов, левосальбутамол может вызвать у некоторых пациентов значительную гипокалиемию, что может влиять на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия обычно является преходящим и не требует применения препаратов калия.

При использовании левосальбутамола может возникать головокружение, что может повлиять на способность управлять транспортным средством или работать с потенциально опасными механизмами. Пациенты, у которых возникает этот нежелательный эффект, не должны управлять транспортным средством или работать с потенциально опасными механизмами.