Левоноргестрел (Levonorgestrel)

Механизм действия при внутриматочном применении [1,2,3]. Система внутриматочная терапевтическая, высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. Наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки; вследствие уменьшения подвижности сперматозоидов и изменений в эндометрии снижается вероятность оплодотворения яйцеклетки. Локальные изменения в матке и маточных трубах подавляют подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение [2]. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции [1,3]. В клинических исследованиях овуляция наблюдалась у большинства женщин: у 23 из 26 женщин — в первый год после введения системы, у 19 из 20 женщин — в течение второго года и у 16 из 16 женщин — во время третьего года применения [2]. Механизм действия при пероральном применении [4,5]. Левоноргестрел — синтетический гестаген с контрацептивным действием, обладающий выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами. Применяется в качестве средства для экстренной контрацепции. Основным механизмом действия является ингибирование и/или задержка овуляции в результате подавления пика лютеинизирующего гормона. При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел подавляет овуляцию и оплодотворение, если половой контакт произошёл в предовуляторную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Левоноргестрел не эффективен, если имплантация оплодотворённой яйцеклетки уже произошла.

Фармакодинамические эффекты при внутриматочном применении [1,2,3]. В первые месяцы применения вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление «мажущих» кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведёт к уменьшению продолжительности и объёма менструальных кровотечений. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными. Предшествующее применение системы не оказывает влияния на репродуктивную функцию: приблизительно у 80 % женщин, желающих иметь ребёнка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления системы [1]; у 116 женщин из 163 (71,2 %) — в течение 12 месяцев после удаления системы [2]; приблизительно у 85 % женщин — в течение 12 месяцев после удаления системы [3]. Клиническая эффективность и безопасность при внутриматочном применении. Контрацептивное действие системы 52 мг изучено в ходе 5 крупных клинических исследований с участием 3330 женщин; индекс Перля в течение 1-го года после введения составил 0,2, кумулятивный коэффициент неудач за 5 лет — 0,7 %. В расширенном исследовании (N = 362) индекс Перля составил 0,34 в течение 6-го года, 0,40 — в течение 7-го года и 0,00 — в течение 8-го года; кумулятивный коэффициент неудач за 6–8-й годы — 0,68 % [1]. Для системы 19,5 мг индекс Перля составил приблизительно 0,16 в течение 1 года (95 % ДИ 0,02–0,58) и 0,29 в течение 5 лет (95 % ДИ 0,16–0,50); кумулятивная частота неэффективности метода за 5 лет — 1,4 % [2]. Для системы 20 мкг/24 ч совокупная частота случаев беременности, рассчитанная как индекс Перля, у женщин в возрасте от 16 до 35 лет включительно составила 0,15 (95 % ДИ 0,02–0,55) через 1 год и 0,18 (95 % ДИ 0,08–0,33) через 6 лет [3]. Система 52 мг может применяться для лечения обильных менструальных кровотечений без органической патологии, то есть меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например, болезнь Виллебранда, тяжёлая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62–94 % и на 71–95 % через 6 месяцев применения. При применении в течение 2 лет эффективность (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь повышает содержание гемоглобина в крови, что снижает риск железодефицитной анемии. Система уменьшает выраженность симптомов дисменореи. Эффективность в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена [1]. Для системы 20 мкг/24 ч в клиническом исследовании у женщин с обильными менструациями (≥ 80 мл за менструальный цикл) применение приводило к значимому снижению менструальной кровопотери в течение 3–6 месяцев: объём менструальной кровопотери сократился на 63 % к концу третьего месяца применения, а снижение кровопотери на 82 % сохранялось на протяжении всего исследования (12 месяцев). Вероятный механизм действия, направленный на снижение кровопотери, заключается в предотвращении пролиферации эндометрия [3]. Клиническая эффективность и безопасность при пероральном применении [4,5]. Согласно результатам ранее проведённого клинического исследования, приём двух доз левоноргестрела по 0,75 мг с интервалом в 12 часов предотвращает наступление беременности в 85 % случаев. Эффективность снижается с течением времени после полового контакта (95 % — при применении в течение 24 часов, 85 % — в интервале от 24 до 48 часов, 58 % — от 48 до 72 часов). Результаты другого клинического исследования показали, что 2 таблетки левоноргестрела по 0,75 мг, принятые одновременно в течение 72 часов после незащищённого полового акта, предотвращают наступление беременности в 84 % случаев [4]; однократный приём левоноргестрела в дозе 1,5 мг в течение 72 часов после незащищённого полового акта предотвращает наступление беременности в 84 % случаев [5]. Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения, о влиянии избыточной массы тела/высокого индекса массы тела (ИМТ) на контрацептивную эффективность: в 2 клинических исследованиях показано снижение эффективности левоноргестрела и увеличение частоты беременности у женщин с ИМТ ≥ 30 кг/м² в сравнении с женщинами с нормальным ИМТ (5,19 % и 0,96 % соответственно), однако в других исследованиях снижение контрацептивной эффективности не было продемонстрировано (частота наступления беременности составила 1,17 % у женщин с ожирением и 0,99 % у женщин с нормальным ИМТ). При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел не оказывает существенного влияния на факторы свёртываемости крови, липидный и углеводный обмен. В проспективном наблюдательном исследовании из 305 случаев применения левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции в семи случаях наступила беременность (общий коэффициент неудачи 2,3 %); коэффициент неудачи у девочек-подростков моложе 18 лет (2,6 %, или 4/153) был сравним с коэффициентом неудачи у женщин 18 лет и старше (2,0 %, или 3/152).

Всасывание при внутриматочном применении. Левоноргестрел высвобождается напрямую в полость матки, высвобождение начинается немедленно после введения системы, о чём свидетельствуют определяемые в плазме крови концентрации. Высвобожденный левоноргестрел является системно доступным более чем на 90 % [1,2,3]. После введения системы 52 мг левоноргестрел обнаруживается в плазме крови спустя 1 час; максимальная концентрация составляет 180 нг/л (коэффициент вариации 38,3 %) и достигается в течение 2 недель после введения [1]. Для системы 19,5 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение первых 2 недель после введения: через 7 дней после введения концентрация составила 162 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 81–308 пг/мл), затем происходит постепенное снижение до среднего уровня 91 пг/мл (47–170 пг/мл) через 3 года и 83 пг/мл (45–153 пг/мл) через 5 лет [2]. Для системы 20 мкг/24 ч концентрация в плазме крови составляет 252 ± 123 пг/мл через 7 дней после установки и 93 ± 45 пг/мл через 6 лет [3].

Высокая местная экспозиция в полости матки обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1000 раз) [1,2,3].

Рассчитанная скорость высвобождения in vivo для системы 52 мг [1]:

Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo, основанная на данных остаточного содержания ex vivo, для системы 19,5 мг [2]:

Рассчитанная скорость высвобождения in vivo для системы 20 мкг/24 ч [3]:

Общая концентрация левоноргестрела в плазме крови при применении системы 52 мг [1]:

У женщин в постменопаузе, применяющих систему 52 мг одновременно с эстрогенами, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25-й – 75-й перцентили: 186–326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении системы одновременно с пероральным приёмом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25-й – 75-й перцентили: 341–655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [1].

Всасывание при пероральном применении [4,5]. При пероральном приёме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приёма левоноргестрела в дозе 1,5 мг максимальная концентрация (C_max) в плазме крови составляет 18,5 нг/мл и достигается через 2 часа. После достижения максимальных значений концентрация левоноргестрела снижается. Абсолютная биодоступность составляет 100 %.

Распределение. Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином плазмы крови и специфически — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). При внутриматочном применении менее 2 % циркулирующего левоноргестрела присутствует в виде свободного стероида; левоноргестрел связывается с ГСПГ с высокой аффинностью, поэтому изменение концентрации ГСПГ в плазме крови влечёт за собой повышение (при более высокой концентрации ГСПГ) или снижение (при более низкой концентрации ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в плазме крови. Концентрация ГСПГ снижается в среднем приблизительно на 20 % в течение первых двух месяцев после введения системы 52 мг, остаётся на этом уровне в дальнейшем, незначительно повышаясь до конца 8 лет применения [1]; для системы 19,5 мг концентрация ГСПГ снижается в среднем примерно на 30 % в течение первых 3 месяцев после установки и остаётся относительно стабильной на протяжении 5-летнего периода применения [2]. Средний кажущийся объём распределения левоноргестрела составляет около 106 л [1,2]. Масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела: при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше; у женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37–55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше [1,3]. При пероральном применении лишь 1,5 % всей дозы находится в свободной форме, 65 % связано с ГСПГ; левоноргестрел проникает в грудное молоко [4,5].

Биотрансформация. Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются восстановление Δ4-3-оксо-группы и гидроксилирование в позициях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгированием. CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Доступные данные in vitro позволяют предположить небольшую значимость реакций CYP-опосредованной биотрансформации для левоноргестрела в сравнении с восстановлением и конъюгированием [1,2,3]. При пероральном применении метаболизм левоноргестрела соответствует метаболизму половых гормонов: левоноргестрел гидроксилируется в печени, метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов; фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны [4,5].

Элиминация. При внутриматочном применении общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1,0 мл/мин/кг. В неизменённом виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1,77 [1,3], в примерном соотношении 1:1 [2]. Период полувыведения в терминальной фазе, представленной главным образом метаболитами, составляет около суток [1,2,3]. При пероральном применении левоноргестрел выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равной степени почками и через кишечник; период полувыведения (T₁/₂) составляет около 26 часов [4,5].

Линейность (нелинейность) [1,2,3]. Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывает влияние концентрация эстрогенов и андрогенов. Снижение концентрации ГСПГ приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в плазме крови, что указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в зависимости от времени. С учётом преимущественно местного действия систем внутриматочных терапевтических влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на их эффективность маловероятно.

Особые группы. Фармакокинетика левоноргестрела у пациенток с печёночной или почечной недостаточностью не изучалась [4,5]. У пациенток с ожирением концентрации левоноргестрела значительно снижаются (ИМТ ≥ 30 кг/м²; наблюдалось приблизительно 50 % уменьшение показателей C_max и AUC₀₋₂₄) по сравнению с аналогичными показателями у женщин с нормальным ИМТ (< 25 кг/м²); в другом исследовании также сообщалось о снижении C_max приблизительно на 50 % у женщин с ожирением, при этом плазменные концентрации левоноргестрела после приёма дозы 3 мг у женщин с ожирением были сопоставимы с концентрациями у женщин с нормальным ИМТ, получивших 1,5 мг левоноргестрела; клиническая значимость этих данных неясна [4,5]. Фармакокинетика левоноргестрела при пероральном применении изучалась исключительно у взрослых женщин; данные о применении у девочек-подростков в возрасте до 16 лет ограничены [4,5]. При применении систем внутриматочных терапевтических фармакокинетических различий у женщин различной этнической принадлежности не ожидается; у подростков, достигших менархе, анализ фармакокинетики выявил незначительное повышение (примерно на 10 %) расчётной концентрации левоноргестрела в сыворотке крови в сравнении со взрослыми, что в целом коррелирует с более низкой массой тела у подростков, при этом рассчитанные пределы для подростков не выходят за рамки пределов, рассчитанных для взрослых [2].

• Контрацепция (Система внутриматочная терапевтическая 52 мг [1])
• Обильные менструальные кровотечения без органической патологии (ОМК без органической патологии) (Система внутриматочная терапевтическая 52 мг [1])
• Профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами (Система внутриматочная терапевтическая 52 мг [1])
• Контрацепция сроком до 5 лет (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])
• Контрацепция (у взрослых старше 18 лет) (Система внутриматочная терапевтическая 20 мкг/24 ч [3])
• Лечение идиопатической меноррагии (у взрослых старше 18 лет) (Система внутриматочная терапевтическая 20 мкг/24 ч [3])
• Экстренная (посткоитальная) контрацепция у женщин в возрасте от 16 лет в течение 72 часов после незащищённого полового акта или в случае ненадёжности применяемого метода контрацепции (Таблетки 0,75 мг [4]; таблетки 1,5 мг [5])

Общие для всех лекарственных форм:

• Гиперчувствительность к левоноргестрелу.
• Беременность или подозрение на неё.

Дополнительно для систем внутриматочных терапевтических [1,2,3]:

• Острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза; состояния, связанные с повышенным риском развития инфекций органов малого таза [2].
• Инфекции наружных и внутренних половых органов [1,3].
• Послеродовый эндометрит.
• Септический аборт в течение трёх последних месяцев.
• Цервицит [1,3]; острый цервицит или вагинит [2].
• Заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям [1,3].
• Дисплазия шейки матки [1,3]; интраэпителиальная неоплазия шейки матки до излечения [2].
• Диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования матки или шейки матки.
• Диагностированные прогестагензависимые опухоли или подозрение на них, в том числе рак молочной железы.
• Кровотечение из половых путей неясной этиологии [1,3]; аномальное маточное кровотечение неясной этиологии [2].
• Врождённые или приобретённые аномалии матки, в том числе фибромиомы, ведущие к деформации полости матки.
• Острые заболевания или опухоли печени.
• Применение не рекомендуется у женщин старше 65 лет, так как в этой возрастной группе система не изучалась [1,3].
• Применение у детей (эффективность и безопасность применения у детей на данный момент не установлены) [3].

Дополнительно для таблеток [4,5]:

• Печёночная недостаточность тяжёлой степени.
• Грудное вскармливание в течение не менее 8 часов после приёма препарата.
• Возраст до 16 лет (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе) [4].

Для систем внутриматочных терапевтических [1,2,3]:

• Врождённые пороки сердца или заболевания клапанов сердца (ввиду риска развития септического эндокардита) [1,3].
• Сахарный диабет [1].

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из следующих заболеваний/состояний/факторов риска [1,2,3]:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль; необычно частая головная боль [3];
• желтуха;
• выраженная артериальная гипертензия (значительное повышение артериального давления);
• тяжёлые нарушения кровообращения, в том числе инсульт и инфаркт миокарда;
• злокачественные заболевания, влияющие на показатели крови, или лейкозы в состоянии ремиссии [3];
• длительное применение кортикостероидов [3];
• наличие в анамнезе функциональных кист яичников с клиническими проявлениями [3];
• серьёзные или множественные факторы риска заболевания артерий [3];
• артериальный тромбоз или наличие любого тромбоэмболического заболевания [3];
• острая венозная тромбоэмболия [3].

Для таблеток [4,5]:

• Заболевания печени (лёгкой и средней степени тяжести) или желчевыводящих путей.
• Желтуха (в том числе в анамнезе).
• Тяжёлые синдромы мальабсорбции, например болезнь Крона.
• Наличие наследственной или приобретённой предрасположенности к тромбозам.

Беременность. Применение левоноргестрела при беременности или подозрении на неё противопоказано [1,2,3,4,5]. На основании имеющихся данных неблагоприятного влияния на плод в случае продолжения беременности на фоне применения левоноргестрела для экстренной контрацепции не выявлено [4,5].

Беременность у женщин, которым установлена система внутриматочная терапевтическая, — явление крайне редкое. Но если произошло выпадение системы из полости матки, женщина больше не защищена от беременности и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом. Во время применения системы у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения; отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если беременность возникает у женщины во время применения системы, рекомендуется удалить её как можно скорее, так как любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции или преждевременных родов. Удаление системы или зондирование полости матки могут привести к самопроизвольному аборту. Внематочная беременность должна быть исключена. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и систему удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности о возможном риске септического аборта во втором триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также о возможных последствиях преждевременных родов для ребёнка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать [1,2,3]. Нельзя исключить повышенный риск вирилизирующего действия на плод женского пола вследствие внутриматочного высвобождения левоноргестрела; были единичные случаи маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после локального воздействия левоноргестрела во время беременности с применением левоноргестрелсодержащих систем внутриматочных терапевтических [1,2,3].

Лактация. Грудное вскармливание ребёнка при применении системы внутриматочной терапевтической не противопоказано. Около 0,1 % дозы левоноргестрела может поступить в организм ребёнка в процессе грудного вскармливания; тем не менее маловероятно, чтобы он представлял риск для ребёнка при дозах, высвобождающихся в полость матки после установки системы. Считается, что применение системы через 6 недель после родов не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребёнка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияния на количество и качество грудного молока [1,2,3].

Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Потенциальное воздействие левоноргестрела на ребёнка можно уменьшить, если женщина будет принимать препарат непосредственно после кормления [5]. После приёма таблеток грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на 8 часов [4,5].

Использование левоноргестрел-высвобождающих систем внутриматочных терапевтических не оказывает влияния на фертильность в будущем: после удаления системы фертильность у женщины восстанавливается [1,2,3]. Результаты исследования по оценке контрацепции демонстрировали быстрое восстановление менструации (96,7 %) в течение 3 месяцев после удаления системы и восстановление фертильности (беременность наступила более чем у 50 % популяции для оценки восстановления фертильности в течение 4 месяцев после удаления системы, а у 85,3 % — в течение 12 месяцев) [3].

Левоноргестрел при пероральном применении повышает риск развития нарушений менструального цикла, что в некоторых случаях может приводить к более ранней или поздней овуляции. Эти изменения могут влиять на фертильность, однако данные о влиянии левоноргестрела на фертильность при длительном применении отсутствуют [4,5].

Система внутриматочная терапевтическая 52 мг [1]: вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 8 лет по показанию «контрацепция» и в течение 5 лет по показаниям «обильные менструальные кровотечения без органической патологии» и «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной гормональной терапии эстрогенами». Систему следует удалить или заменить через 8 лет после установки при применении по показанию «контрацепция» и через 5 лет после установки — при применении для профилактики гиперплазии эндометрия при ЗГТ эстрогенами. В случае возобновления симптомов обильных менструальных кровотечений без органической патологии необходимо удалить систему или заменить её новой; при отсутствии симптомов по истечении 5 лет применения можно рассмотреть возможность дальнейшего использования данной системы, но систему необходимо обязательно удалить или заменить по истечении 8 лет применения. Рекомендуется, чтобы систему устанавливал только врач, имеющий опыт работы с данной системой или хорошо обученный выполнению этой процедуры. У женщин репродуктивного возраста систему следует вводить в полость матки в течение 7 дней от начала менструации; система может быть заменена новой в любой день менструального цикла; система также может быть установлена немедленно после аборта в первом триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов. Введение в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов; ввиду высокого риска перфорации матки в послеродовом периоде предпочтительно введение через 12 недель после родов. Для профилактики гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ препаратами, содержащими только эстроген, у женщин с аменореей система может быть установлена в любое время; у женщин с сохранёнными менструациями установку производят в последние дни менструального кровотечения или кровотечения «отмены». Систему применяют для женщин, имеющих в анамнезе хотя бы одни роды. Систему удаляют путём осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами; новая система может быть установлена сразу после удаления предыдущей.

Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2]: вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 5 лет; систему следует удалять не позднее окончания 5 лет после установки. Рекомендуется, чтобы система вводилась только врачом, имеющим опыт введения внутриматочных систем и/или прошедшим обучение процедуре введения. Систему следует вводить в полость матки в течение 7 дней после начала менструации — в этом случае она обеспечивает контрацептивное действие сразу после введения и применение дополнительных методов контрацепции не требуется. Если введение в течение 7 дней с начала менструации невозможно или у женщины нерегулярный менструальный цикл, систему можно вводить в любой день цикла при условии, что врач достоверно исключил возможность зачатия; в этом случае следует использовать барьерные методы контрацепции или воздерживаться от вагинального полового акта в течение следующих 7 дней. Введение в послеродовом периоде следует отложить до полной инволюции матки и проводить не ранее чем через 6 недель после родов; при задержке инволюции матки рекомендуется рассмотреть вопрос об установке через 12 недель после родов. Система может быть введена сразу после прерывания беременности в первом триместре. Замена системы возможна в любой день менструального цикла. При переходе с другого метода контрацепции система может быть введена немедленно при наличии обоснованной уверенности в отсутствии беременности; если с начала менструации прошло более 7 дней, следует воздерживаться от вагинального полового акта или использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней. Женщину нужно повторно обследовать через 4–6 недель после введения системы.

Система внутриматочная терапевтическая 20 мкг/24 ч [3]: вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 6 лет по показанию «контрацепция» и в течение 3 лет по показанию «идиопатическая меноррагия». Исходная скорость высвобождения левоноргестрела составляет примерно 20 микрограмм в сутки и постепенно снижается примерно до 8,6 микрограмм в сутки через 6 лет; средняя скорость высвобождения in vivo на протяжении 6-летнего периода — примерно 14,3 микрограмм в сутки. Систему, применяемую по показанию «контрацепция», следует удалить через 6 лет после установки, а по показанию «идиопатическая меноррагия» — через 3 года после установки; при отсутствии симптомов заболевания после 3 лет применения можно рассмотреть возможность продолжения применения, но систему следует удалить или заменить не позднее чем через 6 лет после установки. Настоятельно рекомендуется, чтобы систему устанавливал только врач, имеющий опыт установки систем внутриматочных терапевтических с левоноргестрелом и/или хорошо обученный выполнению этой процедуры. У женщин репродуктивного возраста систему следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней от начала менструации; замена возможна в любой день менструального цикла; система также может быть установлена немедленно после аборта в первом триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов. Установку в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов; ввиду высокого риска перфорации матки предпочтительно введение через 12 недель после родов. Если глубина полости матки менее 5,5 см, процедуру следует прекратить. Женщину нужно повторно обследовать через 4–12 недель после установки.

Таблетки 0,75 мг [4]: внутрь. Препарат может применяться в любой период менструального цикла; в случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить беременность. Для достижения более надёжного контрацептивного эффекта 2 таблетки необходимо принять как можно скорее, предпочтительно в первые 12 часов, но не позднее 72 часов после незащищённого полового акта. Если в течение 3 часов после приёма произошла рвота, следует принять ещё 2 таблетки. Таблетку следует запивать небольшим количеством воды. После приёма препарата до наступления следующей менструации следует применять негормональные методы контрацепции (презерватив, спермицид + шеечный колпачок, диафрагма или контрацептивная губка). Применение препарата при повторном незащищённом половом акте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска ациклических кровотечений/кровянистых выделений.

Таблетки 1,5 мг [5]: внутрь. Препарат может применяться в любой период менструального цикла; в случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить беременность. Для достижения более надёжного контрацептивного эффекта 1 таблетку необходимо принять как можно скорее, предпочтительно в первые 12 часов, но не позднее 72 часов после незащищённого полового акта. Если в течение 3 часов после приёма таблетки произошла рвота, следует принять ещё 1 таблетку. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды. После приёма препарата до наступления следующей менструации следует применять негормональные методы контрацепции. Применение препарата при повторном незащищённом половом акте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска развития нарушений цикла.

Особые группы пациенток. Данные о применении левоноргестрела у пациенток с печёночной недостаточностью отсутствуют; применение таблеток у пациенток с печёночной недостаточностью тяжёлой степени противопоказано [4,5]. Системы внутриматочные терапевтические противопоказаны женщинам с острыми заболеваниями или опухолями печени [1,2,3]. Данные о применении левоноргестрела у пациенток с нарушением функции почек отсутствуют [4,5]; у пациенток с нарушениями функции почек системы внутриматочные терапевтические не изучались [1,2,3]. Системы внутриматочные терапевтические не изучались у женщин старше 65 лет, поэтому применение у данной группы пациенток не рекомендуется [1,3]; система 19,5 мг не показана для применения у женщин в постменопаузе [2]. Безопасность и эффективность применения систем внутриматочных терапевтических у девочек-подростков до 18 лет на данный момент не установлены; нет показаний для применения до менархе (установления менструального цикла) [1,2]. Применение таблеток в возрасте до 16 лет противопоказано [4,5].

Инфекции и инвазии

Сепсис (включая сепсис, вызванный стрептококком группы А) — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Психические нарушения

Подавленное настроение, депрессия — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Снижение либидо — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3,4,5]

Мигрень — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Головокружение — Часто (Таблетки [4,5])

Нарушения со стороны сосудов

Головокружение — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе/боль в области малого таза — Очень часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Боль в нижних отделах живота — Очень часто (Таблетки [4,5])

Тошнота — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Тошнота — Очень часто (Таблетки [4,5])

Рвота — Часто (Таблетки [4,5])

Диарея — Часто (Таблетки [4,5])

Боль в животе — Очень редко (Таблетки [4,5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне, себорея — Очень часто (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])

Акне — Часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Гирсутизм — Часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Гирсутизм — Нечасто (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])

Алопеция — Часто (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])

Алопеция — Нечасто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Зуд — Нечасто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Экзема — Нечасто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Гиперпигментация кожи — Нечасто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Кожная сыпь, крапивница, зуд — Очень редко (Таблетки [4,5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Изменение объёма кровопотери, включая увеличение и уменьшение интенсивности кровотечений, «мажущие» кровянистые выделения, нечастые кровотечения и аменорея — Очень часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Олигоменорея — Очень часто (Система внутриматочная терапевтическая 20 мкг/24 ч [3])

Вульвовагинит — Очень часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Выделения из половых путей — Очень часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Выделения из половых путей — Часто (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])

Кисты яичника — Очень часто (Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг [2])

Кисты яичников — Часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Инфекции органов малого таза — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Дисменорея — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Боль в молочных железах, дискомфорт в молочной железе — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Нагрубание молочных желёз — Часто (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Экспульсия системы внутриматочной терапевтической (полная или частичная) — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Перфорация матки (включая пенетрацию) — Нечасто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Кровотечение, не связанное с менструацией — Очень часто (Таблетки [4,5])

Задержка менструации более чем на 7 дней — Часто (Таблетки [4,5])

Нерегулярные менструальные кровотечения — Часто (Таблетки [4,5])

Нагрубание молочных желёз — Часто (Таблетки [4,5])

Боль в области таза, дисменорея — Очень редко (Таблетки [4,5])

Рак молочной железы — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,3])

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Повышение относительного риска эктопической беременности — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто (Таблетки [4,5])

Отёк лица — Очень редко (Таблетки [4,5])

Боль во время процедуры установки или удаления системы — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Кровотечение во время процедуры установки или удаления системы — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Вазовагальная реакция, связанная с установкой, сопровождающаяся головокружением или обмороком — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Судорожный приступ (у пациенток с эпилепсией, спровоцированный процедурой) — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто (Системы внутриматочные терапевтические [1,2,3])

Повышенное артериальное давление — Частота неизвестна (Системы внутриматочные терапевтические 52 мг и 20 мкг/24 ч [1,3])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Серьёзные нежелательные реакции после приёма высоких доз пероральных контрацептивных препаратов не зарегистрированы. Возможны тошнота и кровотечение «отмены» [4,5].

Лечение. Симптоматическое. Специфического антидота нет [4,5].

Для систем внутриматочных терапевтических передозировка не применима [1,2,3].

Индукторы микросомальных ферментов печени (индукторы изофермента CYP3A4)

Метаболизм левоноргестрела осуществляется при активном участии изофермента системы цитохрома P450 — CYP3A4. При одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (главным образом индукторов изофермента CYP3A4) происходит ускорение метаболизма левоноргестрела. Следующие препараты-индукторы ферментов печени могут снижать эффективность левоноргестрела: барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, рифабутин и гризеофульвин [4,5]. Индукция ферментов может продолжаться 4 недели и более после прекращения приёма таких препаратов; для женщин, которые получали терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени последние 4 недели перед незащищённым половым контактом, следует предусмотреть другой негормональный метод экстренной контрацепции (например, установку медьсодержащего внутриматочного контрацептива) [4]. К веществам, увеличивающим клиренс левоноргестрела, относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный; влияние данных веществ на контрацептивную эффективность систем внутриматочных терапевтических неизвестно, но предполагается, что оно не имеет важного значения в связи с местным механизмом действия [1,2,3].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов), — сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, — могут повышать концентрации гестагена в плазме крови [1,2,3].

Ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита C могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови [1,2,3].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

При совместном применении с половыми гормонами ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови [1,2,3]. Сопутствующее применение эфавиренза снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови примерно на 50 % [4,5].

Циклоспорин

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие ингибирования его метаболизма [4,5].

Улипристал

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала (улипристала ацетата) путём конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется [4,5].

Эстрогены

Система внутриматочная терапевтическая 52 мг может применяться у женщин, получающих пероральные или трансдермальные препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие только эстроген. При применении системы в комбинации с эстрогенами необходимо дополнительно учитывать информацию, указанную в инструкции по применению соответствующего эстрогена [1]. При применении системы одновременно с пероральным приёмом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается, что обусловлено индукцией синтеза глобулина, связывающего половые гормоны [1].

Гипогликемические препараты

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем её концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих систему внутриматочную терапевтическую. Как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется [1,2,3].

Экстренная контрацепция — метод эпизодического применения [4,5]. Левоноргестрел в дозе 1,5 мг следует применять исключительно для экстренной контрацепции. Экстренная контрацепция — метод, который можно использовать только эпизодически; он не заменяет применение методов плановой контрацепции и не всегда предотвращает беременность. Препарат следует принять как можно скорее, но не позднее 72 часов после незащищённого полового контакта: эффективность экстренной контрацепции при отсроченном применении существенно снижается. Повторное применение в течение одного менструального цикла не рекомендуется в связи с возможным риском нарушений цикла (появление ациклических кровотечений/кровянистых выделений, задержки менструального кровотечения). Женщинам, которые обращаются по поводу повторных курсов экстренной контрацепции, следует порекомендовать использовать методы плановой контрацепции [5].

Нарушения менструального цикла при пероральном применении [4,5]. В большинстве случаев приём препарата в рекомендованных дозах не оказывает влияния на характер менструального цикла, однако возможно появление ациклических кровянистых выделений и задержка менструации на несколько дней. При задержке менструации более чем на 5 дней или изменении характера выделений (скудные или обильные кровяные выделения), или при подозрении в отношении беременности по какой-либо другой причине необходимо исключить беременность. Следует рекомендовать женщине консультацию врача-гинеколога для подбора и применения одного из методов плановой контрацепции. Если препарат принимался на фоне регулярной гормональной контрацепции, но ожидаемое кровотечение «отмены» в последующий 7-дневный период перерыва в приёме контрацептива или в период приёма таблеток плацебо не наступило, нужно исключить беременность.

Эктопическая беременность [4,5]. Если беременность наступила после приёма препарата, следует рассмотреть вероятность эктопической (внематочной) беременности. Появление болей внизу живота, обморочных состояний может свидетельствовать о внематочной беременности. Так как левоноргестрел подавляет овуляцию, абсолютный риск внематочной беременности при его применении, вероятно, низкий. Внематочная беременность может развиваться несмотря на появление кровотечения из половых путей. У женщин с высоким риском развития внематочной беременности (наличие воспалительных заболеваний маточных труб или придатков матки — сальпингита, сальпингоофорита — или внематочной беременности в анамнезе) применение левоноргестрела не рекомендуется.

Снижение эффективности при заболеваниях ЖКТ и избыточной массе тела [4,5]. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, при болезни Крона), а также у женщин с избыточной массой тела эффективность контрацептивного действия левоноргестрела может снижаться. У всех женщин, независимо от их массы тела и ИМТ, средства экстренной контрацепции должны быть приняты после незащищённого полового контакта как можно раньше [5].

Тромбоэмболические осложнения [4,5]. Сообщалось о случаях тромбоэмболических осложнений после приёма левоноргестрела в дозе 1,5 мг. У женщин с существующими факторами риска (наследственной или приобретённой предрасположенностью к артериальным или венозным тромбозам, наличием тромбозов/тромбоэмболий в семейном анамнезе) следует учитывать возможность возникновения таких осложнений.

Защита от инфекций, передающихся половым путём. Экстренная контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путём [4,5]. Системы внутриматочные терапевтические не предохраняют от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путём [1,3].

Применение у девочек-подростков [4,5]. Применение препарата у девочек-подростков до 16 лет возможно только в исключительных случаях (в том числе при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована повторная консультация гинеколога.

Медицинские осмотры и консультации перед установкой системы [1,2,3]. Перед установкой женщину следует проинформировать об эффективности, рисках и нежелательных реакциях применения системы, включая признаки и симптомы перфорации матки и риск внематочной беременности. Следует провести общее и гинекологическое обследование, включающее обследование органов малого таза и молочных желёз; при необходимости по решению врача следует провести исследование мазка из шейки матки. Следует исключить беременность и заболевания, передаваемые половым путём, а воспалительные заболевания органов малого таза должны быть полностью излечены. Определяют положение матки и размеры её полости; при необходимости визуализации матки перед введением следует провести ультразвуковое исследование органов малого таза. Особенно важно правильное расположение системы в дне матки, что обеспечивает равномерное воздействие гестагена на эндометрий, предупреждает экспульсию и создаёт условия для максимальной эффективности. Поскольку техника установки разных систем различна, особое внимание следует обратить на отработку правильной техники установки конкретной системы. Женщину нужно повторно обследовать через 4–12 недель после установки [1,3] или через 4–6 недель после установки [2], а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

Болевые ощущения и вазовагальные реакции при установке и удалении [1,2,3]. Установка и удаление системы могут сопровождаться определёнными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать обморок вследствие вазовагальной реакции, брадикардию или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией, особенно при наличии предрасположенности к данным состояниям или в случае стеноза цервикального канала. Некоторые женщины испытывают боль (напоминающую менструальные боли) в первые 2–3 недели после установки системы; необходимо рекомендовать пациентке обратиться за консультацией, если она ощущает сильную боль или если боль продолжается более 3 недель после установки. Пациентке необходимо рекомендовать воздержание от половых актов в течение 24 часов после введения системы [1].

Посткоитальная контрацепция [1,2,3]. Системы внутриматочные терапевтические не применяются для посткоитальной контрацепции.

Патологические процессы в эндометрии [1,2,3]. До установки системы следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы её применения часто отмечаются нерегулярные кровотечения/«мажущие» кровянистые выделения. Следует также исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала ЗГТ эстрогенами у женщины, которая продолжает применять систему, ранее установленную для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения. Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями; в таких случаях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза [1,3]. Если кровотечения с течением времени становятся более выраженными и/или более нерегулярными, необходимо провести соответствующие диагностические мероприятия, поскольку нерегулярные кровотечения могут являться симптомом полипов, гиперплазии или рака эндометрия, а обильные кровотечения могут являться признаком незамеченной экспульсии системы [2].

Нечастые кровотечения и аменорея [1,2,3]. Нечастые кровотечения и аменорея у женщин фертильного возраста развиваются постепенно — примерно в 57 % и 16 % случаев в течение первого года применения системы 52 мг соответственно; к концу 8-го года применения нечастые кровотечения и аменорея наблюдались у 26 % и 34 % пациенток соответственно [1]. К концу пятого года применения системы 19,5 мг примерно у 26,4 % и 22,6 % женщин развивались нечастые кровотечения и/или аменорея соответственно [2]. У женщин, использующих систему 20 мкг/24 ч, менструальные кровотечения прекращаются примерно у 19 % через 1 год применения и у 40 % через 6 лет применения [3]. Если менструации отсутствуют в течение 6 недель после начала последней менструации, следует исключить беременность; повторные тесты на беременность при аменорее не обязательны, если отсутствуют другие признаки беременности. Когда система применяется в комбинации с ЗГТ эстрогенами в непрерывном режиме, у большинства женщин постепенно развивается аменорея в течение первого года [1].

Воспалительные заболевания органов малого таза [1,2,3]. Трубка-проводник помогает защитить систему от инфицирования во время установки, а устройство для введения специально сконструировано так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин, применяющих внутриматочную контрацепцию, часто обусловлены инфекциями, передающимися половым путём; наличие нескольких половых партнёров у женщины или у её партнёра является фактором риска ВЗОМТ. ВЗОМТ могут иметь серьёзные последствия: они способны нарушать репродуктивную функцию и повышать риск эктопической беременности. Как и при других гинекологических или хирургических процедурах, тяжёлая инфекция или сепсис (включая стрептококковый сепсис группы А) может развиваться после установки системы, хотя это случается крайне редко. При рецидивирующем эндометрите или ВЗОМТ, а также при тяжёлых или острых инфекциях, резистентных к лечению в течение нескольких дней, система должна быть удалена. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменение характера выделений из влагалища, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показаны бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия [1,2,3]. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению системы или даже к выталкиванию её из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Возможные признаки частичной или полной экспульсии — кровотечение и боль, однако выпадение системы также может произойти незаметно; поскольку система уменьшает менструальную кровопотерю, её увеличение может указывать на экспульсию. Риск экспульсии повышен у женщин с обильным менструальным кровотечением в анамнезе и у женщин с ИМТ выше нормального на момент введения (этот риск постепенно увеличивается с увеличением ИМТ). Необходимо проконсультировать женщину о возможных признаках экспульсии и проинструктировать её, как проверять нити системы; следует рекомендовать связаться с лечащим врачом, если не удаётся нащупать нити, а также избегать половых актов или применять барьерные методы контрацепции до подтверждения расположения системы. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность системы; частично выпавшая система должна быть удалена, новая система может быть установлена в момент удаления предыдущей при условии исключения беременности. Женщине следует рекомендовать применять гигиенические прокладки; в случае применения тампонов или менструальных чаш замену следует проводить очень осторожно, чтобы не вытащить нити системы [1,3].

Перфорация и пенетрация [1,2,3]. Перфорация или пенетрация тела или шейки матки могут происходить в основном во время введения, хотя могут не обнаруживаться в течение некоторого времени после введения и снижать эффективность системы; в этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции системы могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов. В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании у женщин, применяющих внутриматочные средства (N = 61 448) с периодом наблюдения 1 год, частота перфораций составляла 1,3 (95 % ДИ: 1,1–1,6) на 1000 введений во всей когорте; при продлении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе (N = 39 009) частота перфорации составила 2,0 (95 % ДИ: 1,6–2,5) на 1000 введений. Как грудное вскармливание на момент введения, так и введение до 36 недель после родов были ассоциированы с увеличенным риском перфорации. Повышенный риск перфорации существует у женщин с фиксированным неправильным положением матки (ретроверсией и ретрофлексией).

Частота перфораций на 1000 введений для всей когорты исследования с периодом наблюдения 1 год, стратифицированная по грудному вскармливанию и времени после родов при введении (рожавшие женщины) [1,2]:

Эктопическая беременность при применении системы [1,2,3]. Женщины с эктопической (внематочной) беременностью в анамнезе, перенёсшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза, подвержены более высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности в клинических исследованиях при применении системы 52 мг составляла примерно 0,1 % в год, в наблюдательном исследовании — 0,02 % [1]; для системы 19,5 мг общая частота внематочной беременности составляла 0,20 на 100 женщин-лет, причём примерно в половине случаев беременность на фоне применения системы бывает внематочной [2]; для системы 20 мкг/24 ч общая частота случаев эктопической беременности в течение 6 лет составила приблизительно 0,12 на 100 пациенто-лет [3]. Абсолютный риск эктопической беременности является низким, однако если у женщины с установленной системой наступает беременность, относительная вероятность эктопической беременности выше.

Потеря нитей [1,2,3]. Если при гинекологическом исследовании нити для удаления системы не удаётся обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность (а также экспульсию [2]). Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередной менструации. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удаётся определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удаётся, возможна перфорация стенки матки или экспульсия системы из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать УЗИ; в случае его недоступности или безуспешности используют рентгенологическое исследование.

Кисты яичников [1,2,3]. Поскольку контрацептивный эффект системы обусловлен главным образом её местным действием, у женщин фертильного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и их развитие может продолжаться; такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. О кистах яичников в качестве побочной реакции сообщалось приблизительно у 7 % женщин, применявших систему 52 мг [1], и примерно у 22,2 % женщин, использующих систему 19,5 мг [2]. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом акте. Как правило, кисты яичников исчезают самостоятельно на протяжении 2–3 месяцев наблюдения; если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Нарушения психики [2]. Подавленное настроение и депрессия — хорошо известные побочные эффекты при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может носить серьёзный характер и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Следует проинформировать женщину о необходимости консультации с врачом в случае изменения настроения и депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Толерантность к глюкозе [1,2,3]. Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем её концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих систему. Как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется.

Рак молочной железы [1,3]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение системы внутриматочной терапевтической с левоноргестрелом не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде в возрасте до 50 лет. В связи с ограниченными данными, полученными в ходе исследования по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении ЗГТ эстрогенами», риск возникновения рака молочной железы при применении системы по данному показанию не может быть подтверждён или опровергнут [1].

Атрофия матки в постменопаузальном периоде [1,3]. Систему внутриматочную терапевтическую не следует рассматривать как метод первого выбора в постменопаузальном периоде у женщин с выраженной атрофией матки.

Бактериальный эндокардит [1,3]. Ввиду риска развития бактериального эндокардита систему внутриматочную терапевтическую следует применять только по строгим показаниям при наличии в настоящее время врождённых или приобретённых пороков сердца или пороков клапанов.

Ограничения по показаниям для системы 19,5 мг [2]. Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг не изучалась для лечения обильных менструальных кровотечений или профилактики гиперплазии эндометрия на фоне заместительной терапии эстрогенами; соответственно, её нельзя применять в терапевтических целях или в качестве препарата для заместительной гормональной терапии.

Меры предосторожности во время удаления системы [1,2,3]. Приложение чрезмерной силы или использование острых инструментов во время удаления системы может привести к её поломке. При трудностях с удалением отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины (резервуара с гормоном) на горизонтальные плечи Т-образного корпуса, в результате чего они скрывались внутри сердцевины; как только целостность системы подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. После удаления систему следует проверить на предмет целостности и убедиться, что она полностью извлечена.

Магнитно-резонансная томография [2]. Тестирование не в рамках клинических исследований других левоноргестрел-высвобождающих систем внутриматочных терапевтических с тем же размером серебряного кольца и Т-образного корпуса показало, что МРТ у пациентки после установки системы (МР-совместимой) может быть безопасно проведено при следующих условиях: напряжённость магнитного поля 3 Тесла и менее; пространственный градиент поля 36 000 Гаусс/см (360 Тл/м) и менее; максимальный средний удельный коэффициент поглощения всем телом (SAR) 4 Вт/кг с методом контроля первого уровня в течение 15 минут непрерывного сканирования. Небольшой дефект визуализации может возникнуть, если зона интереса является той же зоной или относительно близкой к расположению системы.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились [1]. Система внутриматочная терапевтическая 19,5 мг не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2]. Влияния системы внутриматочной терапевтической 20 мкг/24 ч на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не наблюдалось [3]. Влияние применения таблеток на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось [4,5].