Левомепромазин (Levomepromazine)

Центральная нервная система. Левомепромазин — антипсихотическое средство (нейролептик) фенотиазинового ряда с алифатической боковой цепью. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Левомепромазин повышает болевой порог, что обусловлено его анальгезирующими свойствами и способностью потенцировать действие анальгетиков. Экстрапирамидные побочные эффекты у левомепромазина менее выражены, чем у «классических» нейролептиков, с преобладанием акинето-гипотонического синдрома. Препарат снижает порог судорожной готовности и может вызывать эпилептиформные изменения на ЭЭГ [1].

Рвотный центр. Противорвотное действие (умеренное) обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра [1].

Сердечно-сосудистая система. Вызывает снижение артериального давления (АД) вследствие блокады адренорецепторов, в том числе ортостатическую гипотензию. Может вызывать тахикардию, нарушения проводимости и удлинение интервала QT вплоть до желудочковой тахикардии типа «пируэт» (аритмогенный эффект). Синдром Морганьи–Адамса–Стокса описан как нежелательная реакция [1].

Иммунная система и система крови. Обладает умеренным антигистаминным действием (блокада Н₁-гистаминовых рецепторов). При длительном применении возможно угнетение кроветворения (агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения) [1].

Вегетативная нервная система. Оказывает М-холиноблокирующее (антихолинергическое) действие, что проявляется сухостью во рту, нарушениями мочеиспускания, запором, риском задержки мочи и обострения закрытоугольной глаукомы [1].

Кожа и фоточувствительность. Препарат вызывает фотосенсибилизирующее действие; при длительном применении возможна пигментация кожи [1].

Эндокринная система. При длительном применении фенотиазинов описано развитие галактореи и нарушений менструального цикла, аденомы гипофиза (причинная связь не установлена) [1].

Печень. Развитие холестатической желтухи зависит от индивидуальной чувствительности пациента и полностью исчезает после прекращения лечения [1].

Всасывание. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1–3 часа после приёма внутрь [1].

Распределение. Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Распределяется в органах и тканях [1].

Биотрансформация. Левомепромазин быстро метаболизируется в печени путём деметилирования с образованием сульфатных и глюкуронидных конъюгатов, которые выводятся с мочой. Метаболит, образующийся в результате деметилирования (N-дезметиломонометотримепразин), обладает фармакологической активностью; остальные метаболиты неактивны [1].

Элиминация. Небольшая часть введённой дозы (1%) выводится в неизменном виде с мочой и калом. Период полувыведения составляет 15–30 часов [1].

Особые группы пациентов. Почечная и/или печёночная недостаточность повышает риск кумуляции препарата; требуется особая осторожность. Количественные данные о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек и печени в источнике не приведены [1].

• Гиперчувствительность к левомепромазину.
• Повышенная чувствительность к фенотиазинам.
• Одновременный приём антигипертензивных средств.
• Передозировка препаратов, вызывающих торможение центральной нервной системы (алкоголь, общие анестетики, снотворные).
• Закрытоугольная глаукома.
• Задержка мочи.
• Болезнь Паркинсона.
• Рассеянный склероз.
• Миастения, гемиплегия.
• Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.
• Выраженная почечная и/или печёночная недостаточность.
• Выраженная артериальная гипотензия.
• Угнетение костномозгового кроветворения (гранулоцитопения).
• Порфирия.
• Период кормления грудью.
• Детский возраст до 12 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

• Эпилепсия (возможно снижение порога судорожной готовности; необходим регулярный контроль клинических показателей и ЭЭГ).
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, особенно у пожилых пациентов: нарушения проводимости сердечной мышцы, аритмии, синдром врождённого удлинения интервала QT.
• Беременность (только при тщательном сопоставлении риска для плода и пользы для матери).
• Одновременное применение со средствами, угнетающими ЦНС, ингибиторами МАО и антихолинергическими веществами.
• Почечная и/или печёночная недостаточность (умеренная) — риск кумуляции препарата.
• Пожилой возраст — предрасположенность к ортостатической гипотензии, антихолинергическим и седативным эффектам фенотиазинов; особенно высок риск экстрапирамидных побочных эффектов; рекомендуются низкие начальные дозы с постепенным повышением.

Беременность. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда проведено тщательное сопоставление риска для плода и пользы для матери [1].

Лактация. Левомепромазин проникает в грудное молоко. В связи с этим, а также при отсутствии контролируемых исследований, его применение при грудном вскармливании противопоказано. При необходимости принимать препарат в период лактации следует решить вопрос о прекращении кормления грудью [1].

Данные о влиянии левомепромазина на фертильность отсутствуют [1].

Способ применения: внутрь. Для предупреждения развития ортостатического коллапса во время лечения требуется соблюдение постельного режима (не менее 30 минут после приёма первой дозы) [1].

Режим дозирования [1]:

Начальная доза: 25–50 мг/сут в несколько приёмов (максимальная часть суточной дозы назначается перед сном); суточную дозу ежедневно увеличивают на 25–50 мг до улучшения состояния пациента.

При резистентности к другим нейролептикам: суточную дозу можно наращивать быстрее, прибавляя по 50–75 мг в сутки.

Средние суточные дозы: 200–300 мг.

Поддерживающая доза: определяется индивидуально после улучшения состояния пациента.

Амбулаторная практика (невротические расстройства): 12,5–50 мг/сут (1/2–2 таблетки).

Особые группы пациентов:

Дети: препарат не следует назначать детям и подросткам младше 12 лет (отсутствуют данные об эффективности и безопасности) [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Артериальная гипотензия, нарушения проводимости в сердечной мышце (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», предсердно-желудочковая блокада), угнетение сознания различной степени выраженности (вплоть до комы), экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, эпилептические припадки [1].

Лечение. Реанимационные мероприятия, симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфузия не эффективны [1].

Комбинации, которых следует избегать [1]:

Антигипертензивные средства — риск выраженного снижения АД. Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы МАО — возможно увеличение продолжительности эффекта левомепромазина и тяжести его побочных эффектов.

Комбинации, требующие особой осторожности:

Антихолинергические препараты (трициклические антидепрессанты, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов, некоторые антипаркинсонические средства, атропин, скополамин, сукцинилхолин) — усиление антихолинергических эффектов (паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, глаукома). При комбинации со скополамином наблюдались экстрапирамидные побочные эффекты.

Средства, угнетающие ЦНС (наркотические анальгетики, средства общей анестезии, анксиолитики, седативные и снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты) — усиливают угнетающее действие препарата на ЦНС.

Средства, стимулирующие ЦНС (производные амфетамина) — снижение психостимулирующего эффекта.

Леводопа — ослабляется эффект леводопы.

Пероральные гипогликемические препараты — снижение их эффективности, требующее корректировки дозы.

Препараты, удлиняющие интервал QT (некоторые противоаритмические препараты, макролидные антибиотики, некоторые противогрибковые азолы, цизаприд, некоторые антидепрессанты, некоторые антигистаминные препараты, диуретики, снижающие уровень калия) — усиливают риск удлинения интервала QT и повышают риск аритмии.

Препараты, вызывающие фотосенсибилизацию — фотосенсибилизирующий эффект может усилиться.

Антацидные средства — снижают всасываемость левомепромазина в желудочно-кишечном тракте (левомепромазин следует назначать за 1 ч до или через 4 ч после приёма антацидных средств).

Мониторинг. До начала и во время лечения рекомендуется регулярно контролировать: артериальное давление; функцию печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени); формулу крови; ЭКГ (при сердечно-сосудистых заболеваниях и у пожилых пациентов) [1].

Почечная и/или печеночная недостаточность. Особая осторожность нужна при назначении пациентам с почечной и/или печёночной недостаточностью из-за риска кумуляции препарата [1].

Функция печени. Развитие холестатической желтухи зависит от индивидуальной чувствительности пациента и полностью исчезает после прекращения введения. При длительном лечении требуется регулярный контроль функции печени [1].

Контроль формулы крови. При длительной терапии рекомендуется регулярный контроль формулы крови [1].

Ортостатическая гипотензия. Во избежание развития ортостатической гипотензии пациент должен лежать в течение получаса после введения первой дозы. Если после введения препарата возникает головокружение, следует соблюдать постельный режим после введения каждой дозы [1].

Злокачественный нейролептический синдром (НЗС). Если во время антипсихотической терапии возникнет гипертермия, следует обязательно исключить НЗС. НЗС — смертельно опасное заболевание, характеризующееся: гипертермией, мышечной ригидностью, спутанностью сознания, нарушением функций вегетативной нервной системы (нестабильное АД, тахикардия, аритмия, усиленное потоотделение), повышением концентрации КФК, миоглобинурией (рабдомиолиз) и острой почечной недостаточностью. При их возникновении, а также если во время лечения возникнет гипертермия неясной этиологии, введение препарата следует немедленно прекратить [1].

Синдром отмены. После внезапной отмены препарата, применяемого в высоких дозах или длительно, возможны: тошнота, рвота, головная боль, тремор, повышенное потоотделение, тахикардия, бессонница и беспокойство. Возможно также развитие толерантности к седативным эффектам фенотиазинов и перекрёстной толерантности к различным антипсихотическим средствам. По этой причине отмену препарата следует всегда производить постепенно [1].

Эпилепсия. Многие антипсихотические средства, в том числе левомепромазин, могут снижать порог судорожной готовности и вызывать эпилептиформные изменения ЭЭГ. При подборе дозы у больных эпилепсией следует постоянно контролировать клинические показатели и ЭЭГ [1].

Пожилые пациенты имеют предрасположенность к ортостатической гипотензии, а также антихолинергическим и седативным эффектам фенотиазинов. Кроме того, у них особенно часто возникают экстрапирамидные побочные эффекты. Поэтому низкие начальные дозы и постепенное их повышение особенно важны у этой категории больных [1].

В период лечения пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами вследствие выраженного седативного действия и возможных нарушений концентрации внимания, координации и скорости реакции [1].