Леводопа + бенсеразид (Levodopa + benserazide)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».

Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа, или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин), является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). После того как леводопа проникает в центральную нервную систему (ЦНС), она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы, что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Препарат представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.

Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия неизвестен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе синдрома «беспокойных ног».

Всасывание. Всасывание леводопы и бенсеразида происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки (66–74 %) и не зависит от места всасывания в данном отделе кишечника. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) леводопы составляет 1 час после приема капсул. Максимальные концентрации леводопы в плазме и степень всасывания леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг). Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы: при применении капсул после еды максимальная концентрация леводопы в плазме уменьшается на 30 % и достигается позже, степень всасывания леводопы уменьшается на 15 %. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах составляет 98 % (от 74 % до 112 %).

Распределение. Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы и не связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 57 литров. AUC для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12 % от таковой в плазме. Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Биотрансформация. Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными (трансаминирование и окисление) путями. Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин; главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метилтрансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы; период полувыведения этого основного метаболита из плазмы составляет 15–17 часов, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном применении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина; этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Элиминация. При периферическом ингибировании декарбоксилазы ароматических L-аминокислот период полувыведения (T1/2) леводопы составляет 1,5 часа. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом через почки (64 %) и в меньшей степени через кишечник (24 %).

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек данные о фармакокинетике леводопы отсутствуют. У пациентов с нарушением функции печени данные о фармакокинетике леводопы отсутствуют. У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона T1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25 %, что не является клинически значимым изменением и не отражается на режиме дозирования.

• Гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду;
• Злокачественная меланома (в том числе в случае предполагаемого диагноза, наличия не диагностированных образований кожи или при злокачественной меланоме в анамнезе);
• Декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов;
• Нарушение функции печени, тяжелое нарушение функции почек (за исключением применения у пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);
• Заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• Психические заболевания с психотическим компонентом;
• Закрытоугольная глаукома;
• Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В из-за возможного риска развития гипертонического криза;
• Возраст моложе 25 лет (должно завершиться формирование скелета);
• Беременность и период грудного вскармливания; препарат противопоказан женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции.

• Язвенная болезнь желудка;
• Остеомаляция в анамнезе;
• Одновременное применение антипсихотических препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (в частности, антагонистов D2-дофаминовых рецепторов).

Беременность. Перед началом применения леводопы + бенсеразида рекомендуется провести тест для исключения возможной беременности. Леводопа + бенсеразид абсолютно противопоказан при беременности и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом при применении леводопы + бенсеразида должны использовать высокоэффективные методы контрацепции. Если на фоне лечения возникает беременность, препарат нужно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Применение леводопы + бенсеразида в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Лактация. Профиль безопасности леводопы + бенсеразида в период грудного вскармливания не изучался. В случае необходимости приема препарата в период грудного вскармливания следует прекратить кормление грудью вследствие отсутствия достоверных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Нельзя исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного.

Исследования влияния леводопы + бенсеразида на фертильность не проводились.

Способ применения. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, внутрь. Препарат нельзя отменять резко. При длительном лечении возможно появление флуктуаций (эпизодов «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы, феномена «включения-выключения») — для устранения этих симптомов проводят коррекцию дозы.

Болезнь Паркинсона

Принимать не менее чем за 30 минут до или через 1 час после еды.

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта. Начальная терапия: на ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида) 3–4 раза в сутки; при переносимости дозу медленно увеличивают в зависимости от реакции пациента. Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принимаемой в три или более приемов; для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 месяц.

Поддерживающая терапия: средняя поддерживающая доза — 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3–6 раз в сутки; число приемов (не менее трех) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный эффект.

Синдром «беспокойных ног»

Принимать за 1 час до сна, с небольшим количеством пищи; перед применением следует воздержаться от приема пищи, богатой белком. Максимально допустимая доза в сутки — 500 мг препарата (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

• Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания: начальная доза 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида) — 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида); при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).
• Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна: начальная доза 1 капсула (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) за 1 час до сна; при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 250 мг (2 капсулы). При дополнительных нарушениях в течение суток: дополнительно 1 капсула (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида).
• Синдром «беспокойных ног» у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ: 1 капсула (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) за 30 минут до начала диализа.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Препарат хорошо переносится пациентами, находящимися на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью профиль эффективности и безопасности препарата не установлен.

Частота и степень тяжести нежелательных реакций у пациентов с синдромом «беспокойных ног» были ниже, чем у пациентов с болезнью Паркинсона.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основе имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии, психической сферы - спутанность сознания, бессонница, со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения.

Лечение. Необходимо контролировать жизненно важные функции. Симптоматическая терапия: дыхательные аналептики, антиаритмические средства, в соответствующих случаях — нейролептики.

Антихолинергические препараты (тригексифенидил)

Тригексифенидил уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с леводопой + бенсеразидом не влияет на фармакокинетику леводопы. При начале терапии леводопой + бенсеразидом антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Антациды

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32 % при применении с леводопой + бенсеразидом.

Препараты железа (сульфат железа)

Сульфат железа снижает максимальные концентрации и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) леводопы в плазме на 30–50 %, что является клинически значимым изменением у некоторых, но не у всех пациентов.

Прокинетики (метоклопрамид, домперидон)

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы. При одновременном применении леводопы и домперидона возможно повышение биодоступности леводопы за счет стимуляции опорожнения желудка.

Нейролептики и антипсихотические препараты (антагонисты D2-дофаминовых рецепторов)

Нейролептики подавляют действие леводопы + бенсеразида. Одновременное применение антипсихотических препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, может нивелировать противопаркинсоническое действие леводопы и бенсеразида; леводопа, в свою очередь, может снизить антипсихотический эффект данных препаратов. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Антигипертензивные препараты, содержащие резерпин

Антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие леводопы + бенсеразида.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Леводопу + бенсеразид нельзя применять в комбинации с неселективными ингибиторами МАО или при сочетании ингибиторов МАО-А и МАО-В из-за риска гипертонического криза. От прекращения приема необратимого неселективного ингибитора МАО до начала приема леводопы + бенсеразида должно пройти не менее двух недель. Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид) можно назначать пациентам, принимающим леводопу + бенсеразид, с коррекцией дозы леводопы.

Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин)

Леводопу + бенсеразид не следует применять одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием обязателен, важен тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы и при необходимости дозы симпатомиметиков уменьшают.

Противопаркинсонические средства (амантадин, селегилин, бромокриптин, агонисты дофамина, ингибиторы КОМТ)

Возможно комбинированное применение с другими противопаркинсоническими средствами, однако это может усиливать желательные и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы леводопы + бенсеразида или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ), может потребоваться уменьшение дозы леводопы + бенсеразида.

Пиридоксин (витамин В6)

При одновременном применении с пиридоксином в дозе 50–100 мг/сут эффект леводопы может быть снижен. При одновременном применении леводопы и ингибитора декарбоксилазы снижения эффекта не наблюдалось; леводопу + бенсеразид можно применять в комбинации с препаратами, содержащими малые дозы витамина В6.

Средства для общей анестезии (галотан)

Прием леводопы + бенсеразида должен быть отменен за 12–48 часов перед оперативным вмешательством с применением галотана, поскольку во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии. Следует избегать применения галотанового или циклопропанового наркоза у пациентов, не прекративших прием препарата.

Реакции со стороны иммунной системы. У пациентов с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Реакции со стороны органа зрения. Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Мониторинг. Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить приемом препарата с низкобелковой пищей или с небольшим количеством жидкости, а также медленным увеличением дозы. Следует соблюдать осторожность при язвенной болезни желудка или остеомаляции в анамнезе. У пациентов с инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца или аритмией в анамнезе необходимо регулярно оценивать функцию сердца (в частности, с помощью ЭКГ). В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови. Пациентам с сахарным диабетом необходимо часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

Реакции со стороны нервной системы и психики. Препарат нельзя отменять резко: резкая отмена может привести к злокачественному нейролептическому синдрому (повышение температуры, ригидность мышц, психические изменения, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания, так и возникать на фоне терапии. На фоне приема возможно возникновение сонливости и, в редких случаях, эпизодов внезапного засыпания, которые могут возникнуть без предварительной сонливости.

Синдром дофаминовой дисрегуляции и расстройства контроля побуждения. У небольшого числа пациентов отмечается появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата. Поскольку леводопа + бенсеразид является дофаминергическим препаратом, следует помнить о возможности развития расстройств контроля побуждения (патологическое влечение к азартным играм, усиление либидо, гиперсексуальность).

Влияние на лабораторные пробы. Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы; возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

При возникновении сонливости или эпизода внезапного засыпания в анамнезе следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии. Пациентам, у которых возникла сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания во время применения препарата, следует запретить управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания, так как это может подвергнуть их или окружающих опасности получения тяжелых травм или смерти.