Левоцетиризин (Levocetirizine)

Левоцетиризин — R-энантиомер цетиризина, мощный и селективный антагонист гистамина, блокирующий H₁-гистаминовые рецепторы. Аффинность к H₁-гистаминовым рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций, а также уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает проницаемость сосудов, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления. Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противоэкссудативным, противозудным действием, практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного эффекта. При однократном применении левоцетиризина связывание с рецепторами составляет 90 % через 4 ч и 57 % через 24 ч [3]. Применение левоцетиризина в дозе 5 мг значительно снижает формирование уртикарных элементов (волдырей) в первые 12 ч; этот эффект продолжается до 24 ч по сравнению с плацебо [3].

Всасывание. После приема внутрь левоцетиризин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на полноту абсорбции, хотя скорость ее уменьшается. У взрослых после однократного приема в терапевтической дозе (5 мг) максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 0,9 ч и составляет 270 нг/мл, после повторного приема в дозе 5 мг — 308 нг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток. После приема таблеток, диспергируемых в полости рта, 5 мг здоровыми добровольцами натощак левоцетиризин определялся в крови через 24 ч в концентрации, превышающей 10 % от C_max [3].

Распределение. Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (V_d) составляет 0,4 л/кг. Биодоступность достигает 100 %.

Биотрансформация. В небольших количествах (менее 14 %) метаболизируется в организме путем N- и О-дезалкилирования (в отличие от других антагонистов H₁-гистаминовых рецепторов, которые метаболизируются в печени с помощью системы цитохромов) с образованием фармакологически неактивного метаболита. Из-за незначительного метаболизма и отсутствия метаболического потенциала взаимодействие левоцетиризина с другими лекарственными препаратами представляется маловероятным.

Элиминация. Период полувыведения (T₁/₂) у взрослых составляет 7,9 ± 1,9 ч; у детей младшего возраста T₁/₂ короче. У взрослых общий клиренс составляет 0,63 мл/мин/кг. Около 85,4 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 12,9 % — через кишечник.

Линейность. Фармакокинетические параметры левоцетиризина изменяются линейно и практически не отличаются от фармакокинетики цетиризина.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста. Данные по фармакокинетике у пожилых пациентов ограничены. При повторном приеме 30 мг левоцетиризина один раз в сутки в течение 6 дней у 9 пожилых пациентов (возраст от 65 до 74 лет) общий клиренс был приблизительно на 33 % ниже, чем у взрослых более молодого возраста. Было показано, что распределение рацемата цетиризина больше зависит от функции почек, чем от возраста; это утверждение применимо и к левоцетиризину, так как оба вещества выводятся преимущественно почками. Поэтому у пожилых пациентов доза левоцетиризина должна быть скорректирована в зависимости от функции почек.

Почечная недостаточность. Кажущийся общий клиренс левоцетиризина коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени режим дозирования следует корректировать. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности общий клиренс снижается на 80 % относительно здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Менее 10 % левоцетиризина удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику левоцетиризина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. У пациентов с хроническими заболеваниями печени (гепатоцеллюлярный, холестатический и билиарный цирроз), получавших рацемическое соединение цетиризина в дозе 10 или 20 мг однократно, наблюдали увеличение периода полувыведения на 50 % и снижение клиренса препарата на 40 % по сравнению со здоровыми людьми.

Дети. Данные по исследованию фармакокинетики у 14 детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показали, что показатели C_max и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно в 2 раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей при перекрестном контроле. Средний показатель C_max составил 450 нг/мл, максимальная концентрация достигалась в среднем через 1,2 ч, общий клиренс с учетом массы тела был на 30 % выше, а период полувыведения на 24 % короче у детей, чем соответствующие показатели у взрослых. Специальные фармакокинетические исследования у детей младше 6 лет не проводили. Ретроспективный фармакокинетический анализ проведен у 323 пациентов (181 ребенок в возрасте от 1 до 5 лет, 18 детей в возрасте от 6 до 11 лет и 124 взрослых в возрасте от 18 до 55 лет), получавших одну или несколько доз левоцетиризина от 1,25 мг до 30 мг. Данные показали, что прием препарата в дозе 1,25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг препарата один раз в сутки.

• Лечение симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергических ринитов и аллергического конъюнктивита, таких как зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы [1,2,3,4]
• Поллиноз (сенная лихорадка) [1,2,3,4]
• Крапивница [1,2,3,4]
• Другие аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпаниями [1,2,3,4]

• Гиперчувствительность к левоцетиризину, цетиризину, гидроксизину, любому производному пиперазина [1,2,3,4].

• Терминальная стадия почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин) [1,3,4]; клиренс креатинина менее 10 мл/мин [2].

• Детский возраст до 6 лет — для таблеток [2], таблеток, диспергируемых в полости рта [3], и таблеток, покрытых пленочной оболочкой [4] (данные лекарственные формы не позволяют обеспечить подходящий режим дозирования для этой возрастной группы).

• Детский возраст до 2 лет — для капель для приема внутрь [1] (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).

• Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования).

• Пациенты пожилого возраста (при возрастном снижении скорости клубочковой фильтрации).

• Пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи.

• Пациенты с эпилепсией и повышенной судорожной готовностью, поскольку левоцетиризин может вызвать обострение приступов.

• Одновременное употребление алкоголя.

• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность. Данные по применению левоцетиризина во время беременности практически отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременностей). Однако применение цетиризина, рацемата левоцетиризина, при беременности (более 1000 исходов беременностей) не сопровождалось пороками развития и внутриутробным и неонатальным токсическим воздействием. В исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного неблагоприятного влияния на течение беременности, эмбриональное и фетальное развитие, роды и постнатальное развитие. При беременности назначение левоцетиризина может быть рассмотрено в случае необходимости.

Лактация. Цетиризин, рацемат левоцетиризина, экскретируется с грудным молоком. Поэтому также вероятно и выделение левоцетиризина с грудным молоком. У детей, находящихся на грудном вскармливании, возможно появление нежелательных реакций на левоцетиризин. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении левоцетиризина в период грудного вскармливания.

В период беременности, грудного вскармливания или при планировании беременности рекомендуется проконсультироваться со специалистом до начала приема лекарственного препарата [1].

Клинические данные по влиянию левоцетиризина на фертильность отсутствуют.

Капли для приема внутрь 5 мг/мл (взрослые и дети старше 6 лет) [1]: суточная доза составляет 5 мг (22 капли) однократно.

Капли для приема внутрь 5 мг/мл (дети от 2 до 6 лет) [1]: по 1,14 мг (5 капель) 2 раза в день; суточная доза — 2,28 мг (10 капель). Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 2 лет не установлены, данные отсутствуют.

Капли для приема внутрь 5 мг/мл — способ применения [1]: препарат принимают внутрь во время приема пищи или натощак. Для приема препарата следует использовать чайную ложку. При необходимости дозу препарата можно разбавить в небольшом количестве воды непосредственно перед употреблением.

Таблетки 5 мг (взрослые и дети от 6 до 18 лет) [2]: суточная доза составляет 5 мг (1 таблетка) однократно. Внутрь, проглатывая целиком, во время еды или натощак, запивая небольшим количеством воды. У детей в возрасте до 6 лет применять не следует в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования; рекомендуется использовать педиатрическую лекарственную форму (капли для приема внутрь).

Таблетки, диспергируемые в полости рта, 5 мг (взрослые и дети старше 6 лет) [3]: суточная доза составляет 5 мг (1 таблетка) однократно. Таблетку положить на язык, где она быстро начнет растворяться; держать во рту в течение нескольких секунд до полного рассасывания. Прием не требует обязательного запивания водой, не влияет на увеличение продукции слюны, позволяет принимать препарат пациентам с отклонениями в акте глотания при поведенческих и неврологических нарушениях. Не выдавливать таблетки через фольгу упаковки: блистер согнуть по линии разрыва, вскрыть, осторожно потянув за край фольги, и извлечь таблетку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг (взрослые и дети от 6 до 18 лет) [4]: суточная доза составляет 5 мг (1 таблетка) однократно. Внутрь, проглатывая целиком, во время приема пищи или натощак, запивая небольшим количеством воды.

Продолжительность приема (все формы) [1,2,3,4]: при лечении сезонного (интермиттирующего) аллергического ринита (наличие симптомов менее 4 дней в неделю или их общая продолжительность менее 4 недель) длительность лечения зависит от характера заболевания; лечение может быть прекращено при исчезновении симптомов и возобновлено при их появлении. При лечении круглогодичного (персистирующего) аллергического ринита (наличие симптомов более 4 дней в неделю или их общая продолжительность более 4 недель) лечение может продолжаться в течение всего периода воздействия аллергенов. Имеется клинический опыт непрерывного применения у взрослых пациентов длительностью до 6 месяцев.

Пропуск приема препарата [3,4]: в случае пропуска приема не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной; следующая доза принимается в обычное время.

Пациенты пожилого возраста [1,2,3,4]: коррекция дозы при условии нормальной функции почек не требуется. При почечной недостаточности доза корректируется в зависимости от ее степени.

Пациенты с нарушением функции почек [1,3,4]: режим дозирования корректируется в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ): норма (СКФ ≥ 90 мл/мин) — 5 мг 1 раз в день; легкая (60–89 мл/мин) — 5 мг 1 раз в день; средняя (30–59 мл/мин) — 5 мг через 2 дня; тяжелая (15–29 мл/мин, не требующая диализа) — 5 мг через 3 дня; терминальная стадия (менее 15 мл/мин, пациенты на диализе) — прием препарата противопоказан.

Пациенты с нарушением функции почек [2]: при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–79 мл/мин) коррекции дозы не требуется; при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) рекомендуемая доза 5 мг через день; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза 5 мг 1 раз в 3 дня.

Пациенты с нарушением функции печени [1,2,3,4]: при нарушении только функции печени коррекции режима дозирования не требуется. При одновременном нарушении функции печени и функции почек дозирование осуществляется по схеме для пациентов с почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко [1,2,3,4]

Анафилактический шок — Редко [1,2,3,4]

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Психические нарушения

Возбуждение — Редко [1,2,3,4]

Кошмарные сновидения — Редко [1,2,3,4]

Нарушение концентрации внимания — Редко [1,2,3,4]

Тревога — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Агрессия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Возбуждение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Галлюцинации — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Депрессия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Бессонница — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Суицидальные идеи — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Кошмарные сновидения — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Часто [1,2,3,4]

Головная боль — Часто [1,2,3,4]

Головокружение — Редко [1,2,3,4]

Судороги — Редко [1,2,3,4]

Судороги — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Тромбоз синусов твердой мозговой оболочки — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Парестезия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Головокружение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Обморок — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Тремор — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Дисгевзия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа зрения

Зрительные нарушения — Редко [1,2,3,4]

Воспалительные проявления — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушение зрения — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нечеткость зрительного восприятия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Непроизвольные движения глазных яблок (нистагм) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота — Редко [1,2,3,4]

Вертиго — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Тахикардия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

Нарушение кровообращения — Редко [1,2,3,4]

Васкулит — Редко [1,2,3,4]

Тромбоз яремной вены — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Усиление симптомов ринита — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Одышка — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Часто [1,2,3,4]

Боли в животе — Нечасто [1,2,3,4]

Запор — Редко [1,2,3,4]

Тошнота — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Рвота — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поражение печени — Редко [1,2,3,4]

Гепатит — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Изменение функциональных проб печени — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек — Редко [1,2,3,4]

Зуд — Редко [1,2,3,4]

Реакция светочувствительности — Редко [1,2,3,4]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Экзантема — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Гипотрихоз — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Зуд — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Сыпь — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Трещины — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Крапивница — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Фотосенсибилизация/фототоксичность — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Стойкая лекарственная эритема — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в мышцах — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Артралгия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Задержка мочи — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Астения — Часто [1,2,3,4]

Плохое самочувствие — Редко [1,2,3,4]

Отек — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Сухость слизистых оболочек — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Неэффективность препарата и его взаимодействия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Перекрестная реактивность — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции с частотой «редко» получены при изучении цетиризина — рацемата левоцетиризина; реакции с частотой «часто» и «нечасто» выявлены в клинических исследованиях левоцетиризина (n = 538); реакции с неизвестной частотой выявлены в период пострегистрационного применения. Частота сонливости в клинических исследованиях составила 5,6 % против 1,3 % в группе плацебо, сухости во рту — 2,6 % против 1,3 %, головной боли — 2,4 % против 2,9 %, утомляемости — 1,5 % против 0,5 %, астении — 1,1 % против 1,3 %. У малого количества пациентов наблюдался зуд после прекращения применения левоцетиризина.

Симптомы. Сонливость (у взрослых); у детей вначале могут появиться возбуждение и беспокойство, затем сменяющиеся сонливостью.

Лечение. Необходимо промыть желудок или принять активированный уголь, если после приема препарата прошло мало времени. Рекомендуется проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.

Изучение взаимодействия левоцетиризина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Из-за незначительного метаболизма и отсутствия метаболического потенциала взаимодействие левоцетиризина с другими лекарственными препаратами представляется маловероятным.

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему

У чувствительных пациентов одновременный прием левоцетиризина и алкоголя или лекарственных препаратов, оказывающих подавляющее влияние на центральную нервную систему (ЦНС), может вызвать заторможенность и ухудшение работоспособности [2,3,4]. В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими подавляющее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя [1].

Теофиллин

При одновременном применении с теофиллином (400 мг/сут) общий клиренс цетиризина снижается на 16 %, при этом фармакокинетика теофиллина не изменяется.

Ритонавир

В исследовании с использованием многократных доз при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза в день) и цетиризина (10 мг в день) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40 %, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (−11 %).

Лекарственные средства, изученные в исследованиях взаимодействия с цетиризином

При изучении лекарственного взаимодействия рацемата цетиризина с антипирином (феназоном), азитромицином, циметидином, диазепамом, эритромицином, глипизидом, кетоконазолом и псевдоэфедрином клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

Индивидуальный подбор интервалов между дозами. Интервалы между приемами доз должны быть подобраны индивидуально в зависимости от функции почек.

Задержка мочи. При наличии у пациентов предрасполагающих факторов к задержке мочи (например, повреждение спинного мозга, гиперплазия предстательной железы) следует соблюдать осторожность, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи.

Эпилепсия и судорожная готовность. Осторожность следует соблюдать у пациентов с эпилепсией и повышенной судорожной готовностью, поскольку левоцетиризин может вызвать обострение приступов.

Кожные аллергологические пробы. Реакция на кожные аллергические пробы подавляется антигистаминными препаратами, и перед проведением тестирования необходимо воздержаться от приема препарата в течение 3 дней.

Зуд после прекращения приема. Возможно появление зуда после прекращения приема левоцетиризина, даже если подобных симптомов не было в начале лечения. Симптомы могут пройти самостоятельно. В некоторых случаях симптомы могут быть сильно выраженными, и это может потребовать возобновления лечения. После возобновления лечения эти симптомы должны пройти.

Применение у детей. Таблетки, таблетки, диспергируемые в полости рта, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказаны детям в возрасте до 6 лет, поскольку данные лекарственные формы не позволяют использовать подходящую дозировку для этой возрастной группы; рекомендуется применять педиатрическую лекарственную форму — капли для приема внутрь [2,3,4].

Алкоголь. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном употреблении алкоголя.

Левоцетиризин может привести к повышенной сонливости и, следовательно, может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.