Левилимаб (Levilimab)

Механизм действия. Левилимаб — рекомбинантное моноклональное антитело подкласса IgG1, высокогомологичное нативным человеческим антителам, связывающееся с α-субъединицей рецептора к интерлейкину-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛ6Р), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома высвобождения цитокинов, который наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита (РА).

Фармакодинамические эффекты. Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации левилимабом обеих форм рецептора ИЛ-6, что сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка (СРБ), отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях (КИ) левилимаба продемонстрировано блокирование до 90 % мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного подкожного введения препарата в дозе 1,6 мг/кг и более. У пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ): снижение уровня СРБ до нормальных пределов наблюдалось на 4-й неделе и сохранялось в течение всего периода лечения.

Клиническая эффективность и безопасность.

• Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (BCD-089-4/CORONA). Эффективность и безопасность левилимаба у пациентов с COVID-19 оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом с адаптивным дизайном КИ III фазы с участием 206 госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19. Разница в частоте достижения устойчивого клинического улучшения по 7-категориальной ординальной шкале на 14 день между группами левилимаба и плацебо составила 20,39 % (97,5 % ДИ 7,04–100,0; p = 0,0017). В группе левилимаба доля пациентов, потребовавших перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии, составила 2,91 % против 9,71 % в группе плацебо (р = 0,0449); «терапия спасения» потребовалась 12,6 % пациентов группы левилимаба против 40,8 % в группе плацебо (p < 0,0001).
• Ревматоидный артрит. Эффективность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с активным РА, устойчивым к монотерапии МТ, оценена в трех рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях (BCD-089-2/AURORA, BCD-089-3/SOLAR, BCD-089-5/LUNAR). В исследовании AURORA доля пациентов, достигших ACR20 на неделе 12, составила 77,1 % (левилимаб 162 мг 1 раз в неделю) и 57,1 % (162 мг 1 раз в 2 недели) против 17,1 % в группе плацебо (p < 0,0001 и p < 0,003 соответственно). В исследовании SOLAR разница в частоте достижения ACR20 на неделе 12 между группами левилимаба и плацебо составила 30,7 %, а разница в частоте достижения низкой активности РА по DAS28-СРБ (< 3,2) на неделе 24 — 46,2 % (p < 0,0001). В исследовании LUNAR подтверждена не меньшая эффективность режимов 648 мг внутривенно 1 раз в 4 недели и 324 мг подкожно 1 раз в 2 недели по сравнению со стандартным режимом 162 мг подкожно 1 раз в неделю. Во всех исследованиях у пациентов, получавших левилимаб, продемонстрировано замедление рентгенологической деструкции суставов (по шкале mTSS), улучшение качества жизни и снижение функциональной недостаточности.

Иммуногенность. В ходе КИ левилимаба, в том числе при длительном (в течение года) лечении РА, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было; препарат продемонстрировал низкую иммуногенность.

Фармакокинетика левилимаба приведена на основании популяционного моделирования при подкожном и внутривенном введении в КИ BCD-089-1, BCD-089-2/AURORA и BCD-089-5/LUNAR.

Всасывание. После однократного подкожного введения левилимаба 162 мг фармакокинетика характеризовалась длительным периодом абсорбции; значения Cmax не различались между режимами введения 1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели (р = 0,73). Значения Cmax при введении 162 мг и 324 мг подкожно были сопоставимы: 53,7 ± 88,6 мкг/мл (Tmax 102,43 ± 54,21 ч) и 69,8 ± 60,6 мкг/мл (Tmax 142,55 ± 97,90 ч) соответственно. При внутривенном введении в дозе 648 мг значения Cmax (313,6 ± 170,2 мкг/мл) были закономерно выше, чем при подкожном введении, при наименьшем значении Tmax (34,98 ± 50,52 ч). При многократном введении остаточная концентрация препарата перед очередным введением (Ctrough) на неделе 24 составила 143,6 ± 73,0 мкг/мл для 162 мг подкожно 1 раз в неделю, 146,9 ± 69,5 мкг/мл для 324 мг подкожно 1 раз в 2 недели и 151,7 ± 103,5 мкг/мл для 648 мг внутривенно 1 раз в 4 недели.

Распределение. При введении левилимаба пациентам с РА в дозах 162 мг 1 раз в неделю и 162 мг 1 раз в 2 недели объем распределения был сопоставим (p = 0,8164). Коэффициент кумуляции (AR) по Cmax составил 10,9 для режима 1 раз в неделю и 2,6 для режима 1 раз в 2 недели; при многократном введении 324 мг подкожно 1 раз в 2 недели и 648 мг внутривенно 1 раз в 4 недели AR был сопоставим (3,0–3,8). Коэффициент кумуляции по AUC был выше при подкожном введении по сравнению с внутривенным: 12,1 для 162 мг 1 раз в неделю, 4,6 для 324 мг 1 раз в 2 недели и 1,9 для 648 мг внутривенно 1 раз в 4 недели.

Биотрансформация. Специальные исследования метаболизма левилимаба не проводились; как и другие моноклональные антитела класса IgG, левилимаб не подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома Р450, а разрушается путем протеолиза с участием общих механизмов катаболизма белков (в том числе ретикулоэндотелиальной системой).

Элиминация. Показатели элиминации (общий клиренс и период полувыведения T1/2) изучены в КИ BCD-089-1 и BCD-089-5/LUNAR у здоровых добровольцев после однократного введения. Клиренс левилимаба при подкожном введении в дозе 2,2 мг/кг (эквивалент 162 мг) составил 35,3 ± 11,7 мл/ч, T1/2 — 138,9 ч. Для доз 324 мг подкожно и 648 мг внутривенно показатели клиренса составили 6,6 ± 3,9 мл/ч и 3,7 ± 1,0 мл/ч, T1/2 — 123,2 ± 36,3 ч и 222,8 ± 55,8 ч соответственно.

Особые группы. Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось, данные отсутствуют. Фармакокинетические данные у лиц старше 65 лет отсутствуют в связи с ограниченным количеством участников КИ данной возрастной группы (46 пациентов). Данные о фармакокинетике у детей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.

• Гиперчувствительность к левилимабу.
• Клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез, сифилис, ВИЧ.
• Сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19.
• Вирусный гепатит В.
• Нейтропения менее 0,5 × 10⁹/л.
• Тромбоцитопения менее 50 × 10⁹/л.
• Повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН).
• Печеночная недостаточность, соответствующая нарушению функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью.
• Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин).
• Беременность, грудное вскармливание.
• Комбинированное применение с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или применение в течение 1 месяца после завершения терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа.

• Дивертикулит, дивертикулез и язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в анамнезе (риск перфорации ЖКТ).
• Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.
• Период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний.
• Рецидивирующие инфекционные заболевания в анамнезе; наличие факторов риска развития инфекций (сопутствующие заболевания или сопутствующая терапия).
• Латентный туберкулез (после прохождения стандартного курса противотуберкулезной терапии).
• Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 2 × 10⁹/л.
• Число тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л.
• Показатели АЛТ или АСТ, превышающие верхнюю границу нормы.
• Гиперлипидемия.
• Наличие алкогольной или наркотической зависимости, психические расстройства.
• Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы.
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
• Недавно проведенная вакцинация живыми аттенуированными вакцинами.

Беременность. Исследований влияния левилимаба на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом и на протяжении 2 месяцев после окончания лечения.

Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.

Раствор для инфузий и подкожного введения, 162 мг (взрослые): применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача, как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. При длительном применении (терапия РА), после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

• Новая коронавирусная инфекция (COVID-19). Рекомендуемая доза составляет 324 мг однократно в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. При недостаточном эффекте первой дозы возможно повторное введение через 48–96 часов в дозе 324 мг (две подкожные инъекции по 162 мг); решение о повторном введении принимает исключительно врач.
• Ревматоидный артрит. Рекомендуемая доза составляет 162 мг в виде одной подкожной инъекции 1 раз в неделю, или 324 мг в виде двух подкожных инъекций по 162 мг 1 раз в 2 недели, или 648 мг в виде внутривенной инфузии 1 раз в 4 недели. При достижении ремиссии заболевания возможна корректировка режима дозирования: со 162 мг 1 раз в неделю и с 324 мг 1 раз в 2 недели — на 162 мг подкожно 1 раз в 2 недели; с 648 мг внутривенно 1 раз в 4 недели — на 324 мг внутривенно 1 раз в 4 недели. Пациентам, не достигшим ремиссии, рекомендовано продолжить терапию в исходной дозе. При нарастании активности заболевания после снижения дозы или кратности введений следует возобновить применение препарата в исходной рекомендованной дозе.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей. При повышении активности АЛТ/АСТ от 1 до 3 ВГН — при необходимости скорректировать дозы сопутствующих гепатотоксичных препаратов; при устойчивом повышении на фоне подкожного введения снизить частоту/дозу до 162 мг 1 раз в 2 недели (при внутривенном введении — до 324 мг 1 раз в 4 недели) до нормализации показателей, затем возобновить терапию в исходной дозе. При повышении от 3 до 5 ВГН — отменить лечение до снижения показателя менее 3 ВГН, далее действовать как при повышении от 1 до 3 ВГН; при сохранении значений более 3 ВГН — отменить терапию. При повышении более чем в 5 раз ВГН — прекратить лечение. При АЧН > 1 × 10⁹/л — дозу не изменять; при АЧН 0,5–1 × 10⁹/л — прервать лечение, при повышении АЧН ≥ 1 × 10⁹/л рассмотреть возобновление терапии; при АЧН < 0,5 × 10⁹/л — прекратить лечение. При числе тромбоцитов 50–100 × 10⁹/л — прервать лечение, при увеличении более 100 × 10⁹/л рассмотреть возобновление терапии в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели, 324 мг 1 раз в 4 недели или в исходной дозе; при числе тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л — прекратить лечение.

Пропуск дозы (терапия РА). При пропуске очередного введения по любой причине инъекция или инфузия должны быть произведены как можно быстрее; новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенного введения.

Особые группы пациентов.

• Данные о безопасности и эффективности у пациентов старше 65 лет ограничены — соблюдать осторожность при назначении.
• Данные о безопасности и эффективности у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат вводят подкожно с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча; не вводить в места с поврежденной или измененной кожей. Внутривенная инфузия осуществляется после добавления содержимого необходимого количества шприцев в систему для инфузии, содержащую 200 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида; внутривенное струйное введение запрещено; продолжительность инфузии — не менее 60 минут. Каждый шприц предназначен только для однократного применения.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. Клинические данные о передозировке левилимаба отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при внутривенном введении здоровым добровольцам в максимальной суточной дозе 810 мг однократно новых НР, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано. При однократном внутривенном введении в диапазоне доз от 324 мг до 810 мг явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия. Специальные исследования взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и моноклональные антитела к ФНО-альфа. Комбинированное применение левилимаба с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), а также применение левилимаба в течение 1 месяца после завершения терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа противопоказано в связи с риском суммации иммуносупрессивных эффектов и повышения риска серьезных инфекций.

Живые аттенуированные вакцины. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами. Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения левилимабом, так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям по иммунизации при терапии иммуносупрессивными препаратами.

Гепатотоксичные лекарственные препараты. Частота повышения активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) может возрастать при совместном применении левилимаба с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (метотрексат и другие базисные противовоспалительные препараты, антибактериальные средства, иммуномодулирующие препараты). При необходимости следует скорректировать дозы одновременно применяемых гепатотоксичных препаратов.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Инфекции. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний. Наличие клинически значимых инфекций в активной фазе (ВИЧ, гепатит В, сифилис, туберкулез) относится к противопоказаниям для назначения левилимаба; препарат не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая этиотропная терапия. Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций. С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций.

Туберкулез. Пациентам с активным туберкулезом терапия противопоказана. Перед назначением препарата и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом лечения. Пациентов следует инструктировать о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении характерных для туберкулеза признаков/симптомов (непрекращающийся кашель, истощение/потеря веса, субфебрильная температура тела) во время или после завершения терапии.

Нейтропения. В КИ зарегистрировано снижение числа нейтрофилов; при длительной терапии пациентов с РА это не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при АЧН < 2 × 10⁹/л. При снижении АЧН < 0,5 × 10⁹/л терапию следует отменить. Число нейтрофилов необходимо оценивать через 4–8 недель после начала терапии, далее — в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В КИ зарегистрировано снижение числа тромбоцитов, не сопровождавшееся развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при числе тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л; применение не рекомендуется при числе тромбоцитов < 50 × 10⁹/л. Число тромбоцитов следует оценивать через 4–8 недель после начала терапии, далее — в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В КИ зарегистрировано повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности; частота может возрастать при совместном применении гепатотоксичных препаратов (метотрексат, антибактериальные препараты и др.). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении признаков поражения печени (пожелтение кожи и слизистых, изменение цвета мочи и/или кала, кожный зуд, гематомы). Следует соблюдать осторожность при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН; активность трансаминаз необходимо оценивать через 4–8 недель после начала терапии, далее — в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В КИ зарегистрировано повышение концентрации липидов (общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой и высокой плотности). Показатели липидного обмена следует оценивать через 4–8 недель после начала терапии, далее — в соответствии с клинической практикой; при ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба возможно развитие реакций гиперчувствительности; в рамках КИ и пострегистрационного периода описаны единичные случаи реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата следует немедленно и без возобновления прекратить, начав соответствующую симптоматическую терапию.

Злокачественные новообразования. У пациентов с РА наблюдается повышенный риск злокачественных новообразований, который может усугубляться при длительном применении иммуносупрессивных лекарственных средств. Объем клинических данных по препаратам класса ингибиторов рецептора ИЛ-6, включая левилимаб, недостаточен для установления частоты развития злокачественных образований и подтверждения причинно-следственной связи с терапией; безопасность левилимаба при долгосрочном применении продолжает изучаться.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения графика лечения, что может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за такими пациентами в связи с отсутствием результатов КИ у данной категории и возможностью повышенного риска гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность. В ходе КИ, в том числе при длительном (в течение года) лечении РА, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Вакцинация. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами. Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом, поскольку клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках КИ не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям по иммунизации при терапии иммуносупрессивными препаратами.

Демиелинизирующие заболевания. С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецептора ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями; необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то что способность левилимаба вызывать такие заболевания в настоящее время не установлена.

Лица пожилого возраста. Данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов старше 65 лет ограничены; следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам указанной возрастной группы.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 регистрировались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.