Левамлодипин (Levamlodipine)

Производное дигидропиридина – блокатор "медленных" кальциевых каналов, фармакологически активный изомер амлодипина. S(-) изомер выделен, так как обладает более выраженным фармакологическим действием, чем R(+) амлодипин. Оказывает антигипертензивное действие, обусловленное прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, левамлодипин является более сильнодействующим по сравнению с R(+) изомером, блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Левамлодипин оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя"). Время наступления эффекта ‒ 2 – 4 часа, длительность эффекта ‒ 24 часа.

Всасывание. После приема внутрь (однократная доза 2,5 мг) левамлодипин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет 65 – 90 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6 – 12 часов. Прием пищи не влияет на абсорбцию левамлодипина. Равновесная концентрация достигается после 7 – 8 дней терапии.

Распределение. Большая часть препарата, находящегося в крови (93 %), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Левамлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90 %) в печени. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

Элиминация. После однократного перорального приема период полувыведения (Т1/2) варьирует от 30 до 50 часов, при повторном назначении Т1/2 составляет приблизительно 45 часов. Около 60 % принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % ‒ в неизменном виде. Общий клиренс левамлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).

Особые группы. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику левамлодипина. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечается удлинение Т1/2 (до 60 ч) и снижение клиренса левамлодипина, что приводит к увеличению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») примерно на 40 – 60 %; при длительном назначении возможна кумуляция препарата в организме. У пожилых пациентов (старше 65 лет) замедлено выведение (удлинение Т1/2 до 65 ч) и снижен клиренс левамлодипина по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

• Артериальная гипертензия I степени (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами) (I10) (Таблетки)

• Повышенная чувствительность к левамлодипину или другим производным дигидропиридина
• Нестабильная стенокардия
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.)
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз)
• Коллапс, шок (в т.ч. кардиогенный)
• Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены)
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Нарушение функции печени
• Синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия)
• Хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии в стадии декомпенсации
• Артериальная гипотензия умеренной степени тяжести
• Аортальный стеноз
• Митральный стеноз
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
• Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после)
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4
• Пожилой возраст

Беременность. В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не установлены. Безопасность применения левамлодипина при беременности не установлена, в связи с чем применение препарата во время беременности противопоказано.

Лактация. Амлодипин выделяется с грудным молоком. Данные в отношении выделения левамлодипина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения амлодипина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии левамлодипина на фертильность в источнике не представлены.

Таблетки 2,5 мг и 5 мг (взрослые): внутрь, независимо от времени приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг один раз в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте доза может быть увеличена до максимальной ‒ 5 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста: коррекция режима дозирования, как правило, не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция режима дозирования, как правило, не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: выведение амлодипина может быть замедлено. Коррекция режима дозирования, как правило, не требуется, однако препарат следует применять с осторожностью (см. раздел 24).

Дети: эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Лейкопения — Редко

Гипергликемия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение/снижение массы тела — Редко

Повышение аппетита — Очень редко

Нарушение вкусовых ощущений — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги, потеря сознания, гиперестезия, нервозность, парестезия, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычайные сновидения, мигрень — Редко

Атаксия, апатия, ажитация, амнезия — Очень редко

Головокружение, головная боль, утомляемость, сонливость, изменение настроения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах — Редко

Ксерофтальмия, нарушение аккомодации — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Звон в ушах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Нарушение ритма сердца (брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия — Редко

Развитие или усугубление сердечной недостаточности — Очень редко

Ощущение сердцебиения, одышка, выраженное снижение АД, обморок — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Носовое кровотечение — Редко

Васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), "приливы" крови к лицу — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Редко

Кашель, ринит — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия дёсен, запор, диарея — Редко

Гастрит — Очень редко

Тошнота, рвота, боль в эпигастрии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности "печеночных" ферментов и желтуха (обусловленные холестазом) — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи — Очень редко

Кожный зуд, кожная сыпь (в том числе эритематозная), макулопапулезная сыпь, крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении), боль в спине — Редко

Миастения — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия — Редко

Дизурия, полиурия — Очень редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Гинекомастия, снижение потенции — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенное потоотделение, жажда — Редко

Холодный липкий пот, паросмия — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).

Лечение. Промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов – внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина.

Индукторы CYP3A4

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Силденафил

При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).

Симвастатин

Одновременное применение амлодипина с симвастатином приводит к увеличению системной экспозиции симвастатина. При необходимости одновременного назначения доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови. При одновременном применении с левамлодипином следует регулярно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Циклоспорин

При одновременном применении амлодипина и циклоспорина у пациентов после трансплантации почки возможно повышение системной экспозиции циклоспорина. Следует регулярно контролировать концентрацию циклоспорина у данной группы пациентов при одновременном применении левамлодипина и циклоспорина.

Тиазидные и "петлевые" диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, нитраты, амиодарон, хинидин, альфа1-адреноблокаторы и нейролептики

Могут усиливать антигипертензивное действие препарата.

Альфа-адреномиметики, симпатомиметики, эстрогены, глюкокортикостероиды

Ослабляют антигипертензивный эффект препарата (задержка натрия и жидкости).

Препараты лития

При совместном применении возможно усиление проявлений нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция

Могут уменьшить эффект блокаторов "медленных" кальциевых каналов.

Дигоксин и варфарин

Амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина.

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT

Усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

В период лечения препаратом необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (предотвращение болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается. При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать активность «печеночных» ферментов.

У пожилых пациентов может удлиняться период полувыведения и клиренс препарата. Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами.

Эффективность и безопасность применения левамлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

У пациентов с ХСН (в том числе неишемической этиологии III – IV функционального класса по классификации NYHA) амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.

Несмотря на отсутствие у блокаторов "медленных" кальциевых каналов синдрома "отмены", перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение дозы препарата.

У некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения, могут возникать сонливость и головокружение. При их возникновении пациент должен соблюдать особые меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами.