Лейпрорелин (Leuprorelin)

Лейпрорелин является синтетическим нонапептидным аналогом естественного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), который при длительном применении ингибирует секрецию гипофизарного гонадотропина и подавляет тестикулярный стероидогенез у мужчин. Аналог обладает большей эффективностью, чем естественный гормон, и его воздействие обратимо при прекращении лечения. Однако время восстановления концентрации тестостерона может варьировать среди пациентов. Применение лейпрорелина сначала приводит к повышению концентрации циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в результате чего временно повышается концентрация гонадных стероидов, тестостерона и дигидротестостерона у мужчин. При продолжительном применении лейпрорелина содержание ЛГ и ФСГ снижается. У мужчин содержание тестостерона снижается до кастрационного уровня (≤ 50 нг/дл) в течение 3–5 недель после начала лечения. Среднее содержание тестостерона через 6 месяцев лечения составляет 6,1 (± 0,4) нг/дл для дозировки 7,5 мг; 10,1 (± 0,7) нг/дл для дозировки 22,5 мг и 10,4 (± 0,53) нг/дл для дозировки 45 мг. Эти значения сопоставимы с содержанием тестостерона после выполнения билатеральной орхиэктомии. Клиническая эффективность и безопасность. Все пациенты в клиническом исследовании лейпрорелина 7,5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 6 неделе лечения; 94 % пациентов — к 28 дню и 98 % пациентов — к 35 дню. Все пациенты в клиническом исследовании лейпрорелина 22,5 мг достигли кастрационных концентраций тестостерона на 5 неделе; 99 % пациентов — к 28 дню. Все пациенты (за исключением одного) в клиническом исследовании лейпрорелина 45 мг достигли кастрационных концентраций тестостерона на 4 неделе. У подавляющего большинства пациентов концентрации тестостерона уменьшались ниже 20 нг/дл. Концентрации простат-специфического антигена (ПСА) снизились на 94 % через 6 месяцев лечения при использовании лейпрорелина 7,5 мг, на 98 % — при использовании лейпрорелина 22,5 мг, на 97 % — при использовании лейпрорелина 45 мг. Длительные исследования показали, что постоянная терапия поддерживает концентрацию тестостерона ниже кастрационного уровня на протяжении до 7 лет и, по всей видимости, на неопределённый срок. В рандомизированном клиническом исследовании фазы III, включавшем 970 пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы, сравнивалось краткосрочное (6 месяцев) и длительное (3 года) сопутствующее и адъювантное гормональное лечение агонистом ГнРГ в сочетании с лучевой терапией. Клинические данные показали, что лучевая терапия с последующей андрогенной депривационной терапией в течение трёх лет предпочтительнее лучевой терапии с последующей андрогенной депривационной терапией в течение 6 месяцев.

Всасывание. После первой инъекции через 4–8 часов средний уровень концентрации лейпрорелина (Cmax), определяемой в сыворотке крови, повышается до 25,3 нг/дл, 127 нг/дл и 82 нг/дл при применении лейпрорелина в дозе 7,5 мг, 22,5 мг и 45 мг соответственно. После первоначального повышения (фаза плато составляет от 2 до 28 дней для дозировки 7,5 мг; от 3 до 84 дней для дозировки 22,5 мг, от 3 до 168 дней для дозировки 45 мг) концентрация лейпрорелина в сыворотке оставалась относительно стабильной: 0,28–1,67 нг/мл для дозировки 7,5 мг и 0,2–2 нг/мл для дозировок 22,5 и 45 мг. Данные о накоплении вещества при повторных инъекциях отсутствуют.

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного однократного введения лейпрорелина здоровым добровольцам мужчинам составлял 27 литров. По данным исследований in vitro связь с белками плазмы составляет от 43 % до 49 %.

Биотрансформация. Исследований по лекарственному метаболизму лейпрорелина не проводилось.

Элиминация. При введении 1 мг лейпрорелина ацетата внутривенно здоровым добровольцам мужчинам выяснилось, что при применении двухкамерной модели средний клиренс составил 8,34 л/ч с конечным периодом полувыведения приблизительно 3 часа. Исследований по выведению лейпрорелина не проводилось.

Особые группы. Клинических данных по применению препарата у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью нет.

• Гормонозависимый рак предстательной железы у взрослых мужчин (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)
• Лечение неметастатического гормонозависимого рака предстательной железы высокого риска в комбинации с лучевой терапией (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к лейпрорелину, другим агонистам ГнРГ и/;
• пациенты, ранее перенёсшие хирургическую кастрацию;
• женский пол (препарат противопоказан женщинам);
• детский возраст до 18 лет;
• применение в качестве единственного препарата для лечения пациентов с раком предстательной железы со сдавлением спинного мозга или наличием метастазов в позвоночник.

• Пациенты с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также принимающие препараты, удлиняющие интервал QT;
• пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт);
• пациенты с метастазами в позвоночник и/или головной мозг, с обструкцией мочевыводящих путей;
• пациенты с сахарным диабетом или факторами риска его развития;
• пациенты с факторами риска остеопороза;
• пациенты с анамнезом судорог или предрасполагающими к ним факторами.

Беременность. Препарат противопоказан для применения у женщин.

Лактация. Препарат противопоказан для применения у женщин.

Доклинические исследования с применением лейпрорелина ацетата показали у обоих полов воздействие на репродуктивную систему, которое ожидалось на основании известных фармакологических свойств. Было показано, что эти эффекты обратимы после прекращения лечения и соответствующего периода регенерации. На фоне терапии лейпрорелином у мужчин отмечались бесплодие, атрофия яичек, эректильная дисфункция.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые мужчины):

Препарат назначают в виде подкожной инъекции один раз в месяц при дозировке 7,5 мг, один раз в три месяца при дозировке 22,5 мг и один раз в шесть месяцев при дозировке 45 мг. Содержимое двух заранее наполненных стерильных шприцев должно быть смешано непосредственно перед подкожным введением препарата. Введённый раствор образует депо препарата, обеспечивающее постоянное высвобождение лейпрорелина в течение указанного периода.

Терапия распространённого рака предстательной железы предусматривает длительное лечение и не должна прекращаться при наступлении улучшения или ремиссии. Препарат может использоваться в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии в сочетании с лучевой терапией у пациентов с локализованным раком высокого риска и местно-распространённым раком простаты.

Место инъекции (живот, верхняя часть ягодиц или другое место с достаточным количеством подкожной клетчатки) следует периодически менять; вводить иглу под углом 90° к поверхности кожи. Следует избегать попадания препарата в артерию или вену. Ответ на терапию необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови.

Коррекция доз для особых популяций. Клинических данных по применению у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью нет. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Часто

Инфекция мочевыводящих путей, местная инфекция кожных покровов — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гематологические изменения, анемия — Часто

Тромбоцитопения, лейкопения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Ухудшение течения сахарного диабета — Нечасто

Гипергликемия, изменение толерантности к глюкозе — Частота неизвестна

Психические нарушения

Необычные сновидения, депрессия, снижение либидо — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния, вертиго — Нечасто

Непроизвольные патологические движения — Редко

Идиопатическая внутричерепная гипертензия (псевдотумор головного мозга), судороги, амнезия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Очень часто

Повышение артериального давления, снижение артериального давления — Нечасто

Обморок, коллапс — Редко

Эмболия лёгочной артерии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринорея, диспноэ — Нечасто

Интерстициальное заболевание лёгких — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея, гастроэнтерит/колит — Часто

Запор, сухость во рту, диспепсия, рвота — Нечасто

Метеоризм, отрыжка — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экхимозы, эритема — Очень часто

Зуд, ночная потливость — Часто

Холодный пот, повышенное потоотделение — Нечасто

Алопеция, кожная сыпь — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, боль в конечностях, миалгия, дрожь, слабость — Часто

Боль в спине, мышечные судороги — Нечасто

Атрофия мышц, мышечная слабость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение мочеиспускания, затруднённое мочеиспускание, дизурия, никтурия, олигурия — Часто

Спазм мочевого пузыря, гематурия, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочеиспускания — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Болезненность грудных желёз, боль в яичках, атрофия яичек, гипертрофия грудных желёз, бесплодие, эректильная дисфункция, уменьшение размеров полового члена — Часто

Гинекомастия, импотенция, тестикулярные нарушения — Нечасто

Боль в грудной железе — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, жжение в месте введения, парестезия в месте введения — Очень часто

Недомогание, боль в месте введения, кровоподтёк, жжение (ощущение покалывания в месте инъекции) — Часто

Зуд в месте введения, уплотнение в месте введения, заторможенность, болевые ощущения, пирексия — Нечасто

Образование язвы в месте введения — Редко

Некроз в месте введения — Очень редко

Периферические отёки, озноб — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы, увеличение времени свёртываемости крови — Часто

Гипертриглицеридемия, увеличение протромбинового времени, повышение массы тела — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Частота неизвестна

Иммунные нарушения

Анафилактические/анафилактоидные реакции — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Данных относительно передозировки у людей не имеется.

Лечение. В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата с другими препаратами не проводилось; о фармакокинетическом взаимодействии не сообщалось. В связи с тем, что андрогенная депривация может удлинять интервал QT, должно быть тщательно взвешено одновременное применение лейпрорелина с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т. д.

Правильное восстановление препарата. Отмечены случаи ошибок обращения с препаратом на любом этапе процесса приготовления, которые могут потенциально привести к отсутствию эффективности. Инструкции по восстановлению и введению препарата должны строго соблюдаться. В случае подозреваемой или известной ошибки обращения следует наблюдать за пациентом соответствующим образом; при недостаточном ответе на терапию необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остаётся на кастрационном уровне.

Удлинение интервала QT. Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT. Перед назначением препарата необходимо оценивать соотношение пользы и риска (включая возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт») у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при приёме мужчинами препаратов-агонистов ГнРГ. Пациенты должны проходить обследование на предмет появления симптомов и признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

Временное повышение содержания тестостерона. В течение первой недели лечения препарат вызывает кратковременное повышение концентрации тестостерона, дигидротестостерона и кислой фосфатазы в сыворотке крови, в связи с чем у пациентов могут усилиться симптомы или возникнуть новые (боль в костях, неврологические расстройства, гематурия, обструкция мочеточника или инфравезикальная обструкция). Дополнительное применение соответствующего антиандрогена за три дня до начала терапии и продолжение его приёма в течение первых двух или трёх недель лечения предупреждает последствия первоначального повышения концентрации тестостерона.

Изменения плотности костей. Антиандрогенная терапия значительно повышает риск переломов костей в результате возникновения остеопороза. На развитие остеопороза, помимо продолжительного дефицита тестостерона, могут влиять преклонный возраст, курение, употребление алкоголя, лишний вес и недостаточные физические нагрузки.

Гипофизарная апоплексия. В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях возникновения гипофизарной апоплексии (редко), проявляющейся головной болью, рвотой, нарушением зрения, офтальмоплегией, изменением психического состояния и сердечно-сосудистой недостаточностью; требует немедленного оказания медицинской помощи.

Гипергликемия и сахарный диабет. У мужчин, принимавших препараты-агонисты ГнРГ, отмечались гипергликемия и повышенный риск развития сахарного диабета. Следует периодически проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина (HbA1c).

Судороги. В пострегистрационном периоде поступали сообщения о возникновении судорог при наличии или в отсутствие в анамнезе предрасполагающих факторов.

Идиопатическая внутричерепная гипертензия. Отмечались случаи идиопатической внутричерепной гипертензии (псевдотумор головного мозга). Пациентов следует проинформировать о её признаках и симптомах (тяжёлые или рецидивирующие головные боли, нарушение зрения и звон в ушах). При её возникновении следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Обструкция мочевыводящих путей и компрессия спинного мозга. Сообщалось о случаях обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, что может привести к параличу. За пациентами с метастазами в позвоночник и/или головной мозг, а также с обструкцией мочевыводящих путей следует вести тщательное наблюдение в течение нескольких первых недель лечения.

Исследования по влиянию препарата на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились. Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость, головокружение, нарушения зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.