Лерканидипин (Lercanidipine)

Механизм действия. Лерканидипин является селективным блокатором «медленных» кальциевых каналов (антагонистом кальция) дигидропиридиновой группы; ингибирует трансмембранный ток ионов кальция через клеточную мембрану в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры стенки кровеносных сосудов. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим (расслабляющим) действием на гладкую мускулатуру сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление.

Фармакодинамические эффекты. Несмотря на относительно короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности лерканидипин не оказывает отрицательного инотропного действия. Поскольку вазодилатация, вызываемая лерканидипином, наступает постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R- и (−)S-энантиомеров; как и у других асимметричных производных 1,4-дигидропиридина, антигипертензивный эффект обусловлен главным образом его S-энантиомером. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10–20 мг один раз в сутки оценивались в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (включая пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин в монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами. У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) артериальное давление нормализовалось у 56 % пациентов при приеме 10 мг лерканидипина и у 40 % при приеме 20 мг. У пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое артериальное давление эффективно снижалось со средних исходных значений 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст. Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Всасывание. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,5–3 часа и составляет 3,3 ± 2,09 нг/мл и 7,66 ± 5,90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно. Оба энантиомера демонстрируют сходный фармакокинетический профиль (одинаковое время достижения Cmax и период полувыведения); значения Cmax и AUC в 1,2 раза выше для (−)S-энантиомера; взаимопревращения энантиомеров in vivo не наблюдается. Вследствие значительного метаболизма при «первичном прохождении» через печень абсолютная биодоступность при приеме внутрь после еды составляет около 10 %, а при приеме натощак снижается на 1/3. При приеме не позднее 2 часов после жирной пищи биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин следует принимать до еды.

Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связь с белками плазмы крови превышает 98 %. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени вследствие снижения концентрации белка в плазме крови свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация. Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат преобразуется преимущественно в неактивные метаболиты. In vitro лерканидипин в некоторой степени ингибирует CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих достигаемые после приема 20 мг; ингибирование биотрансформации препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и CYP2D6, в терапевтических дозах не ожидается.

Элиминация. Элиминация происходит в основном путем биотрансформации; около 50 % принятой дозы выводится почками. Среднее значение периода полувыведения (T1/2) составляет 8–10 часов. Длительность терапевтического действия (24 часа) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляция при повторном приеме не наблюдается. Фармакокинетика в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер (при приеме 10, 20 и 40 мг Cmax определялась в соотношении 1:3:8, а AUC — 1:4:18), что свидетельствует о прогрессирующем насыщении метаболизма при первом прохождении.

Особые группы пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) фармакокинетика схожа с общей популяцией; при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов на гемодиализе концентрация лерканидипина в плазме увеличивается примерно на 70 %. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика схожа с общей популяцией; при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку препарат метаболизируется главным образом в печени. У пожилых пациентов фармакокинетика схожа с общей популяцией.

• Артериальная гипертензия I–II степени у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше (I10) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг)

• Гиперчувствительность к лерканидипину или другим производным дигидропиридинового ряда;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на диализе;
• одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременное применение с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность и период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ишемическая болезнь сердца;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Беременность. Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, однако таковые наблюдались при применении других производных дигидропиридина. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Лактация. Данные об экскреции лерканидипина/его метаболитов в материнское молоко у человека отсутствуют, риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов «медленных» кальциевых каналов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): Внутрь, 10 мг один раз в сутки как минимум за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. В зависимости от антигипертензивной эффективности и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 20 мг в сутки. Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком. При недостаточной эффективности монотерапии лерканидипин можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл или эналаприл).

Пациенты пожилого возраста: коррекция суточной дозы не требуется, однако начинать лечение следует с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести; к увеличению дозы до 20 мг в сутки следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, поэтому может потребоваться коррекция (снижение) дозы. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности и тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; применение противопоказано.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (повышенная чувствительность) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Сонливость — Редко

Обморок (синкопальное состояние) — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Усиленное сердцебиение — Часто

Стенокардия — Редко

Инфаркт миокарда; увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Часто

Артериальная гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Боль в верхней части живота — Нечасто

Рвота — Редко

Диарея — Редко

Гингивальная гиперплазия (дисплазия десен) — Частота неизвестна

Мутный перитонеальный экссудат — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия — Нечасто

Учащенное мочеиспускание (поллакиурия) — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Кожный зуд — Нечасто

Крапивница — Редко

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Часто

Астения — Нечасто

Повышенная утомляемость — Нечасто

Боль в груди — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Как и в случае других дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. При очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что сопровождается развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и учащенное сердцебиение.

Лечение. При клинически значимой (тяжелой) артериальной гипотензии необходима активная поддержка сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина состояние сердечно-сосудистой системы следует контролировать не менее 24 часов. Поскольку лерканидипин имеет высокую степень связывания с белками, диализ неэффективен. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, поэтому ингибиторы CYP3A4 при одновременном применении могут влиять на его метаболизм и выведение. Исследование с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировало значительное повышение уровня лерканидипина в плазме (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение Cmax для S-энантиомера). Противопоказано одновременное применение лерканидипина с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин).

Циклоспорин

При одновременном применении наблюдалось повышение концентраций в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина; совместный прием вызывает 3-кратное повышение уровня лерканидипина и увеличение AUC циклоспорина на 21 %. Одновременное применение лерканидипина и циклоспорина противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови, вследствие чего его антигипертензивный эффект может быть снижен. Одновременное применение не рекомендуется; при необходимости совместного применения показан более частый контроль артериального давления.

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, а также с антиаритмическими препаратами класса III (амиодарон, хинидин, соталол).

Мидазолам

При одновременном приеме мидазолама у пожилых пациентов абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40 %) и замедлялась (Tmax отсрочивалось с 1,75 до 3 часов); концентрации мидазолама не изменялись.

Бета-адреноблокаторы (метопролол)

При одновременном применении с метопрололом биодоступность метопролола не менялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50 % (вероятно, вследствие уменьшения печеночного кровотока). Лерканидипин можно безопасно применять с бета-адреноблокаторами, однако может потребоваться коррекция его дозы.

Дигоксин

Фармакокинетического взаимодействия не выявлено, однако отмечалось увеличение Cmax дигоксина в среднем на 33 %. Пациенты, получающие сопутствующую терапию дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет признаков дигиталисной интоксикации.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значимых изменений концентрации лерканидипина в плазме, однако при более высоких дозах следует соблюдать осторожность из-за возможного увеличения биодоступности и гипотензивного эффекта.

Прочие взаимодействия (без клинически значимого влияния). Флуоксетин, симвастатин и варфарин не приводили к клинически значимым изменениям фармакокинетики лерканидипина или соответствующих препаратов; лерканидипин можно безопасно применять с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие препараты, влияющие на артериальное давление

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками; снижение антигипертензивного эффекта — при одновременном применении с глюкокортикостероидами.

Синдром слабости синусового узла. У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка. Несмотря на то что контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца. Некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии; очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести приступов, а также единичные случаи развития инфаркта миокарда.

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и другие средства с вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; при гемодинамически значимой обструкции выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью; до начала применения необходимо достичь компенсации сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда. Опыт клинического применения при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных состояниях противопоказано.

Нарушение функции почек или печени. Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Антигипертензивный эффект может усиливаться при нарушении функции печени умеренной степени тяжести, поэтому следует рассмотреть коррекцию дозы. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной и тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин), а также у пациентов на гемодиализе.

Перитонеальный диализ. У пациентов на перитонеальном диализе может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, обусловленный повышенной концентрацией триглицеридов; помутнение разрешается вскоре после отмены лерканидипина. Важно помнить об этом, так как мутный экссудат может быть ошибочно принят за симптом инфекционного перитонита.

Индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные средства — фенитоин, карбамазепин; рифампицин) могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме и уменьшать его эффективность.

Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лерканидипин оказывает незначительное (несущественное) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.