Ленватиниб (Lenvatinib)

Механизм действия. Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro. Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом. Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей. В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-1 антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами. Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка. Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен. Оценка интервала QT. Однократное применение ленватиниба в дозе 32 мг не приводило к удлинению интервала QTc согласно результатам, полученным в рамках исчерпывающего исследования влияния на интервал QT у здоровых участников.

Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет примерно 1–4 часа после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса; при приеме препарата с пищей у здоровых добровольцев достижение максимальных концентраций замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба у человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85 %.

Распределение. In vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека — от 98 до 99 % (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в крови и плазме варьировало от 0,589 до 0,608. Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или BSEP. Средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировал от 50,5 до 92 л, в равновесном состоянии (Vz/Fss) — от 43,2 до 121 л.

Биотрансформация. Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80 %) изоформой цитохрома P450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба. Основной метаболит — деметилированная форма ленватиниба (М2). Метаболиты М2' и М3' образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы. Неизмененный ленватиниб генерировал 97 % радиоактивности плазмы, метаболит М2 — лишь 2,5 %. Основные пути метаболизма у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением O-арильной группы и комбинации этих механизмов.

Элиминация. После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме снижается биэкспоненциально. Период полувыведения в фазе элиминации составляет примерно 28 часов. После введения радиоактивно меченного ленватиниба приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся М2 (~5 % от дозы), вторым по значимости — ленватиниб (~2,5 %). Системная экспозиция (Cmax и AUC) возрастала прямо пропорционально повышению дозы от 3,2 до 32 мг один раз в сутки; способность к накоплению минимальна.

Особые группы пациентов. При легкой, средней и тяжелой степени печеночной недостаточности экспозиция ленватиниба составляла приблизительно 119, 107 и 180 % от уровня экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени. При легкой, средней или тяжелой степени почечной недостаточности экспозиция (AUC0–inf) составила 101, 90 и 122 % соответственно по сравнению с нормальной функцией почек. Возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказали значительного влияния на клиренс ленватиниба. У детей клиренс при приеме внутрь зависел от массы тела, но не от возраста.

• Монотерапия у взрослых пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (Капсулы 4 мг, капсулы 10 мг)
• Монотерапия у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии (Капсулы 4 мг, капсулы 10 мг)
• В комбинации с пембролизумабом в качестве первой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (Капсулы 4 мг, капсулы 10 мг)
• В комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (Капсулы 4 мг, капсулы 10 мг)
• В комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия (Капсулы 4 мг, капсулы 10 мг)

• Гиперчувствительность к ленватинибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Пациенты с артериальной гипертензией.
• Пациенты с нарушением функции почек или почечной недостаточностью.
• Пациенты с нарушением функции печени.
• Пациенты с сердечной недостаточностью или сниженной фракцией выброса левого желудочка.
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также получающие препараты с известной способностью удлинять интервал QT.
• Пациенты с тромбоэмболией артерий, перенесенной в течение предшествующих 6 месяцев.
• Пациенты с факторами риска образования фистул или гастроинтестинальной перфорации (перенесенные хирургические операции или лучевая терапия).
• Пациенты, получающие препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
• Пациенты, получающие препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти (бисфосфонаты, деносумаб).
• Пациенты в возрасте 75 лет и старше (сниженная переносимость).
• Пациенты монголоидной расы (сниженная переносимость).

Беременность. Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза при экспозициях ниже клинической. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб противопоказан во время беременности. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения; рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании.

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. При исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Лечение препаратом ленватиниба должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. Препарат предназначен для приема внутрь. Капсулы следует принимать один раз в сутки примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи; капсулу проглатывают целиком, запивая водой. При затруднении глотания капсулу можно растворить целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока (выдержать ~10 минут, затем взбалтывать не менее 3 минут, выпить суспензию и сполоснуть стакан тем же объемом жидкости).

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ): рекомендованная суточная доза составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР): рекомендованная суточная доза составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела <60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥60 кг.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР), комбинация с пембролизумабом (первая линия): рекомендованная суточная доза составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР), комбинация с эверолимусом (вторая линия): рекомендованная суточная доза составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки.

Рак эндометрия (РЭ): рекомендованная суточная доза составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии.

Коррекция дозы: для управления нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии. Последовательное снижение дозы: ДРЩЖ — до 20, 14 и 10 мг; ПКР и РЭ — до 14, 10 и 8 мг; ГЦР (масса тела ≥60 кг) — до 8, 4 мг и 4 мг через день; ГЦР (масса тела <60 кг) — до 4 мг, 4 мг через день, затем отмена.

Печеночная недостаточность. При легкой или средней (класс A или B по Чайлд–Пью) степени для ДРЩЖ, ПКР и РЭ коррекция не требуется; при тяжелой (класс C) начальная доза: ДРЩЖ — 14 мг, ПКР — 10 мг, РЭ — 10 мг один раз в сутки. При ГЦР и легкой степени (класс A) коррекция не требуется; при средней (класс B) рекомендаций по дозированию нет, требуется тщательный контроль; при тяжелой (класс C) применение не рекомендуется.

Почечная недостаточность. При легкой или средней степени для ДРЩЖ, ПКР и РЭ коррекция начальной дозы не требуется; при тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) начальная доза: ДРЩЖ — 14 мг, ПКР — 10 мг, РЭ — 10 мг один раз в сутки. При ГЦР и легкой или средней степени коррекция не требуется; для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью рекомендаций нет. Применение при терминальной стадии хронической болезни почек не рекомендуется.

Пожилые пациенты, раса, масса тела. Коррекция начальной дозы в зависимости от возраста, расовой принадлежности и массы тела не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены; рекомендации по дозировке дать невозможно.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто

Перинеальный абсцесс — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Лимфопения — Часто

Инфаркт селезенки — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Повышение уровня ТТГ в крови — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокальциемия — Очень часто

Гиперхолестеринемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Снижение массы тела — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Гипомагниемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Острое нарушение мозгового кровообращения — Часто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Нечасто

Монопарез — Нечасто

Транзиторная ишемическая атака — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — Часто

Сердечная недостаточность — Часто

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Часто

Снижение фракции выброса — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение — Очень часто

Артериальная гипертензия — Очень часто

Артериальная гипотензия — Часто

Аневризмы и расслоение артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Очень часто

Тромбоэмболия легочной артерии — Часто

Пневмоторакс — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Воспаление в полости рта — Очень часто

Боль в полости рта — Очень часто

Запор — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Очень часто

Повышение активности липазы — Очень часто

Повышение активности амилазы — Очень часто

Метеоризм — Часто

Фистула прямой кишки — Часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипоальбуминемия — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение концентрации билирубина в крови — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Часто

Печеночная недостаточность — Часто

Печеночная энцефалопатия — Часто

Нарушение функции печени — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Холецистит — Часто

Повреждение клеток печени/гепатит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Гиперкератоз — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Боль в конечностях — Очень часто

Костно-мышечная боль — Очень часто

Остеонекроз челюсти — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Очень часто

Повышение концентрации креатинина в крови — Очень часто

Эпизоды почечной недостаточности — Часто

Нарушение функции почек — Часто

Повышение концентрации мочевины в крови — Часто

Нефротический синдром — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Периферический отек — Очень часто

Чувство дискомфорта — Часто

Нарушение заживления ран — Нечасто

Негастроинтестинальная фистула — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки ленватинибом, включая однократный прием в дозе 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновением почечной или сердечной недостаточности), либо сообщений о нежелательных реакциях не было. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил ленватиниб однократно в дозе 120 мг.

Лечение. Специфический антидот при передозировке ленватинибом отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы крови ленватиниб не может быть выведен из организма с помощью диализа. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием ленватиниба и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP

Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC ленватиниба приблизительно на 15 %, Cmax — на 19 %. Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина: на фоне рифампицина (600 мг в течение 21 дня) AUC ленватиниба снижалась примерно на 18 %, Cmax не изменялась. Популяционный анализ показал, что индукторы CYP3A4 увеличивали кажущийся клиренс на 30 %.

Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока

Препараты, повышающие pH желудочного сока (блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. У пациентов с ПКР фармакокинетика ленватиниба не подвергалась значительному влиянию сопутствующего эверолимуса.

Субстраты изофермента CYP3A4

Концентрации мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина) не изменялись в присутствии ленватиниба. Фармакокинетика эверолимуса у пациентов с ПКР не подвергалась значительному влиянию ленватиниба. Значительного взаимодействия между ленватинибом и репаглинидом (субстрат CYP2C8) не прогнозируется.

Субстраты переносчиков (OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE) и альдегидоксидазы

Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и BSEP, минимальную либо отсутствующую — на OATP1B3 и MATE2-K, слабо ингибирует MATE1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы. В отношении P-гликопротеина и BCRP ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует с осторожностью применять ленватиниб у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III. Необходим постоянный мониторинг ЭКГ.

Препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции.

Препараты, связанные с риском остеонекроза челюсти

Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба пациентам, получающим препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты и деносумаб.

Артериальная гипертензия. Достаточный контроль АД должен быть достигнут до начала лечения. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии не менее 1 недели до начала терапии. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, затем ежемесячно. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты.

Протеинурия. Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении значительных количеств белка (≥2+) может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или отмена. При нефротическом синдроме прием необходимо отменить.

Гепатотоксическое действие. Наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию.

Нарушение функции почек, почечная недостаточность. Рекомендуются снижение начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью и тщательный мониторинг. Факторами риска являются имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ.

Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание. Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи. Терапию следует прекратить при сохранении диареи степени тяжести 4 несмотря на терапию. Сообщалось о гипокалиемии и гиперкалиемии.

Сердечная дисфункция. Регистрировались сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов декомпенсации функции сердца.

Синдром задней обратимой энцефалопатии. Клиническая картина может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Для подтверждения диагноза необходима магнитно-резонансная томография.

Артериальные тромбоэмболии. Регистрировались цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда. При возникновении тромбоэмболии артерий терапию следует отменить.

Кровотечения и тромбоцитопения. Регистрировались серьезные кровотечения, наиболее часто — легкое носовое кровотечение, а также серьезные случаи тромбоцитопении. Следует учитывать степень инвазии опухоли и инфильтрацию крупных кровеносных сосудов.

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация. Чаще имели место у пациентов с факторами риска (перенесенные хирургические операции или лучевая терапия). Не следует начинать терапию у пациентов с фистулами. Препарат может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран.

Удлинение интервала QT. Следует проводить постоянный мониторинг ЭКГ. Нарушения баланса электролитов (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) увеличивают риск удлинения интервала QT; следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов. Контроль уровня кальция следует проводить не реже одного раза в месяц.

Дисфункция щитовидной железы. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения.

Осложнения заживления ран. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема.

Остеонекроз челюсти. Инвазивные стоматологические процедуры являются подтвержденным фактором риска. Перед началом применения рекомендуется стоматологический осмотр.

Особые группы пациентов. Данных по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и монголоидной, недостаточно. Нет данных о применении сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами; минимальный период отмывки в исследованиях составлял 4 недели. У пациентов в возрасте 75 лет и старше препарат следует использовать с осторожностью.

Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Препарат может вызывать нежелательные реакции, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с движущимися механизмами.