Ленограстим (Lenograstim)

Ленограстим (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ]) относится к группе цитокинов, биологически активных белков, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток. Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга, о чём свидетельствует увеличение количества колониестимулирующих единиц селезёнки (КОЕ-С) и колониестимулирующих единиц гранулоцитов (КОЕ-Г) в костном мозге. Ленограстим вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови в течение 24 ч после введения, которое является дозозависимым в интервале доз 1–10 мкг/кг массы тела/сутки. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение ленограстима, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Как и другие гемопоэтические факторы роста, in vitro Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Применение ленограстима как после трансплантации костного мозга, так и после цитотоксической химиотерапии, приводит к значительному сокращению продолжительности нейтропении и связанных с ней осложнений.

Введение ленограстима как после химиотерапии, так и независимо от неё, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза (прогениторных клеток), которые могут быть выделены из крови и введены внутривенно пациенту после высокодозной цитотоксической химиотерапии с целью восстановления повреждённого кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Показано, что введение пациенту аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции ленограстимом, способствует более быстрому восстановлению кроветворения и сокращению времени приживления, что также существенно уменьшает продолжительность нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга.

Фармакокинетика ленограстима зависит от дозы препарата и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме крови.

Всасывание. В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность ленограстима составляет 30 %. При повторном введении (внутривенном или подкожном) максимальная концентрация препарата в плазме крови пропорциональна введённой дозе; кумуляции препарата не выявлено.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 1 л/кг. Среднее время удержания ленограстима в организме при подкожном введении — 7 ч.

Биотрансформация. Ленограстим, в основном, метаболизируется до пептидов, которые сложно отличить от других эндогенных полипептидов.

Элиминация. Ленограстим в незначительной степени выводится с мочой в неизменённом виде (менее 1 % введённой дозы). Период полувыведения ленограстима при подкожном введении составляет приблизительно 3–4 ч, при внутривенном повторном введении — 1–1,5 ч.

Особые группы. Исследования фармакокинетики ленограстима у пациентов с нарушениями функции печени или почек не проводились.

• Сокращение периода нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга (ТКМ) и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной тяжёлой нейтропении (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• Уменьшение продолжительности тяжёлой нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями после стандартной цитотоксической химиотерапии (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в том числе у здоровых доноров) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)

• Гиперчувствительность к ленограстиму.
• Период грудного вскармливания.
• Миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза).
• Впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у пациентов моложе 55 лет и/или при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков (транслокации t(8;21), t(15;17), inv(16)).
• Одновременное применение с цитотоксической химиотерапией.

• Предопухолевые поражения миелоидного ростка костного мозга.
• Спленомегалия (повышенный риск разрыва селезёнки).
• Недавно перенесённое инфильтративное поражение лёгких или пневмония (повышенный риск развития респираторного дистресс-синдрома).

Беременность. Безопасность применения ленограстима у беременных женщин не установлена. Следует тщательно оценивать возможный риск влияния ленограстима на плод по отношению к ожидаемой терапевтической пользе. В исследованиях, проведённых на крысах и кроликах, нет сведений о том, что ленограстим обладает тератогенными свойствами. Отмечалось повышение частоты выкидышей у кроликов, однако аномалий развития при этом не наблюдалось.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли ленограстим в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

В источниках не указано.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения: подкожно или внутривенно капельно в течение 30 минут. Данная дозировка (263 мкг) применяется у пациентов с площадью поверхности тела до 1,8 м².

После трансплантации костного мозга: рекомендуемая доза составляет 150 мкг (19,2 млн. МЕ)/м² поверхности тела/сутки, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн. МЕ)/кг массы тела/сутки. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга. Препарат вводится ежедневно подкожно или в виде 30-минутной внутривенной инфузии до тех пор, пока количество лейкоцитов не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменён. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней. При увеличении количества лейкоцитов до 50,0 × 10⁹ клеток/л или более следует прекратить введение препарата.

После стандартной цитотоксической химиотерапии: рекомендуемая доза составляет 150 мкг (19,2 млн. МЕ)/м² поверхности тела/сутки, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн. МЕ)/кг массы тела/сутки. Введение препарата начинают на следующий день после окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно подкожно до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменён. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней. При увеличении количества лейкоцитов до 50,0 × 10⁹ клеток/л или более дозу следует уменьшить либо прекратить введение препарата.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после проведения цитотоксической химиотерапии: рекомендуемая доза составляет 150 мкг (19,2 млн. МЕ)/м² поверхности тела/сутки, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн. МЕ)/кг массы тела/сутки. Введение препарата начинают на следующий день после окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно подкожно до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до необходимого уровня. Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34+ клеток с помощью общепринятых методик. Препарат отменяют после завершения процедуры лейкафереза. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (> 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела). При увеличении количества лейкоцитов до 70 × 10⁹ клеток/л введение препарата следует прекратить.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови только ленограстимом: рекомендуемая доза составляет 10 мкг (1,28 млн. МЕ)/кг массы тела/сутки, ежедневно подкожно в течение 4–6 дней. Лейкаферез следует проводить между 5-м и 7-м днями. При увеличении количества лейкоцитов до 70 × 10⁹ клеток/л введение препарата следует прекратить.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови у здоровых доноров: введение препарата подкожно в течение 5–6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн. МЕ)/кг массы тела позволяло получить > 3,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83 % случаев и в результате двух лейкаферезов в 97 % случаев. При увеличении количества лейкоцитов до 70 × 10⁹ клеток/л введение препарата следует прекратить.

Пожилые пациенты: специальных исследований у пожилых пациентов не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых пациентов не даётся.

Дети: установлена безопасность и эффективность применения препарата при трансплантации костного мозга у детей старше 2 лет. Дозы для детей старше 2 лет такие же, как и для взрослых, при применении препарата для уменьшения продолжительности нейтропении после миелосупрессивной терапии с последующей трансплантацией костного мозга или после стандартной цитотоксической химиотерапии. Безопасность и эффективность применения препарата при трансплантации костного мозга у детей младше 2 лет не установлена. Имеется опыт применения препарата у детей с нейтропенией после стандартной цитотоксической терапии в таких же дозах, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек: у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек безопасность и эффективность применения препарата не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для подкожного и внутривенного введения: при приготовлении раствора для подкожного введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд. Для внутривенного применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0,32 млн. МЕ/мл (2,5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее. Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 °C до 8 °C не более 24 ч.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье — Нечасто

Легочные инфильтраты, ухудшение функции лёгких (включая симптомы интерстициальных заболеваний лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких, одышка, гипоксия, кашель, лихорадка), иногда с развитием дыхательной недостаточности вплоть до летального исхода; легочное кровотечение — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), кожный васкулит — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, лейкоцитоз — Очень часто

Спленомегалия — Часто

Разрыв селезёнки — Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль (включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях) — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, реакции гиперчувствительности — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Пирексия (повышение температуры тела), реакции в месте введения — Часто

Недомогание — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Синдром повышенной проницаемости капилляров (гипотония, гипоальбуминемия, отёк и гемоконцентрация) — Нечасто

Аортит — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гломерулонефрит — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенный уровень С-реактивного белка — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития нежелательной реакции).

Эффекты, возникающие при передозировке ленограстимом, не установлены.

Факторы, стимулирующие кроветворение, и цитокины

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Цитотоксическая (миелосупрессивная) химиотерапия

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии, применение ленограстима не рекомендуется применять позднее, чем за 24 ч до и не ранее, чем через 24 ч после окончания химиотерапии. Одновременное применение ленограстима с цитотоксической химиотерапией противопоказано.

Противоопухолевые средства с кумулятивной костномозговой токсичностью или преобладающей токсичностью в отношении тромбоцитов (производные нитрозомочевины, митомицин)

Безопасность применения ленограстима в комбинации с противоопухолевыми средствами с кумулятивной костномозговой токсичностью или преобладающей токсичностью в отношении тромбоцитов (производные нитрозомочевины, митомицин) не установлена. Назначение ленограстима может повысить токсичность этих препаратов, в частности, по отношению к тромбоцитам.

Антикоагулянты

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза.

Лечение ленограстимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Рост злокачественных клеток. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и в отношении некоторых клеток немиелоидного ряда. В связи с возможностью роста опухоли, следует проявлять осторожность при использовании ленограстима у пациентов с миелоидным лейкозом с недостаточным снижением бластных клеток в костном мозге или у которых бластные клетки присутствуют в периферической крови, так как при этом количество бластных клеток может увеличиться.

Миелодиспластический синдром, вторичный острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз. Не установлена эффективность и безопасность ленограстима при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелоидном лейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией препарат назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза — этот диагноз должен быть точно дифференцирован от бластного криза хронического миелоидного лейкоза. Влияние ленограстима на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в острый миелоидный лейкоз установлено не было. Ленограстим должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести Г-КСФ рецептор, следует соблюдать осторожность в отношении неожиданного рецидива опухоли во время лечения Г-КСФ.

Лейкоцитоз. При применении ленограстима не наблюдалось нежелательных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом. В связи с потенциальным риском, связанным с развитием выраженного лейкоцитоза, во время лечения ленограстимом следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови и своевременно прекращать применение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения со стороны дыхательной системы. Появление таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями в виде лёгочных инфильтратов, а также дыхательная недостаточность, может свидетельствовать о развитии острого респираторного дистресс-синдрома. Необходимо прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию. У пациентов и доноров, получавших ленограстим, наблюдались нежелательные явления со стороны дыхательной системы (кровохарканье, лёгочное кровотечение, лёгочные инфильтраты, одышка и гипоксия). В случае предполагаемых или подтверждённых нежелательных явлений со стороны дыхательной системы следует оказать соответствующую медицинскую помощь и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Риски, связанные с увеличением дозы химиотерапии. Ленограстим не должен использоваться с целью увеличения доз цитостатических препаратов (не предусмотренных установленным режимом дозирования), так как препарат может уменьшать миелотоксичность, но не общую токсичность цитостатических препаратов.

Стандартная цитотоксическая химиотерапия. Ленограстим не рекомендуется применять позднее, чем за 24 ч до и не ранее, чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Тромбоцитопения. Поскольку тяжёлая тромбоцитопения может развиться у доноров после афереза стволовых клеток периферической крови, необходимо контролировать все изменения в гематологических тестах.

Выбор метода мобилизации клеток-предшественников. Мобилизация стволовых клеток периферической крови при применении ленограстима после химиотерапии выше по сравнению с применением только одного ленограстима. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учётом всех целей лечения.

Пациенты, которым проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия. У пациентов, которым проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, может не наблюдаться мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, достаточная для достижения минимального количества клеток (> 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела) и, следовательно, надлежащего гематологического восстановления. У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной химиотерапии и/или лучевой терапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, эффективность применения ленограстима в таких случаях не установлена. Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах лечения пациентов. Особое внимание следует обращать на количество мобилизованных стволовых клеток периферической крови перед применением высокодозной химиотерапии. При небольшом количестве полученных клеток трансплантация стволовых клеток периферической крови должна быть заменена другими методами лечения.

Оценка количественного определения полученных клеток-предшественников. Особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников. На основании опубликованных данных, для адекватного и более быстрого восстановления кроветворения (в том числе тромбоцитов) рекомендовано достижение в трансплантате минимально необходимого количества > 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела. При меньшем количестве клеток восстановление кроветворения происходит медленнее.

Здоровые доноры. Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несёт прямой выгоды здоровым донорам, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата в группе доноров моложе 18 лет и старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у данных возрастных групп доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, которые по результатам клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга. Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует уделить донорам, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было < 100 × 10⁹/л; в целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов < 75 × 10⁹/л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера. По данным наблюдения за донорами (продолжительность до 6 лет) не было выявлено каких-либо серьёзных осложнений. Однако, несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. Сообщалось о развитии преходящих цитогенетических модификаций у здоровых доноров при применении Г-КСФ, однако значение данных изменений неизвестно. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за донорами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению афереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза. Трансплантация аллогенных стволовых клеток периферической крови, мобилизованных ленограстимом, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные длительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

Увеличение и разрыв селезёнки. Сообщалось о случаях спленомегалии или разрыва селезёнки в процессе мобилизации стволовых клеток периферической крови ленограстимом у здоровых доноров и у пациентов, получавших препарат по поводу нейтропении и для ускорения восстановления гемопоэтических клеток после повторной инфузии клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови. Необходимо тщательно отслеживать изменения показателей крови и размеров селезёнки (например, при клиническом обследовании, ультразвуковом исследовании органов брюшной полости). При увеличении размера селезёнки во время терапии ленограстимом следует провести соответствующие терапевтические мероприятия, включая отмену препарата. Необходимо исключить диагноз «разрыв селезёнки» при появлении у доноров или пациентов жалоб на боли в области левого верхнего квадранта живота или в область левого плеча.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров после введения Г-КСФ, характерными симптомами которого являются артериальная гипотензия, гипоальбуминемия, отёк и гемоконцентрация, в большинстве случаев у пациентов, которым проводилась химиотерапия. При подозрении на развитие синдрома повышенной проницаемости капилляров лечение ленограстимом следует прекратить и назначить соответствующую симптоматическую терапию, которая при необходимости может включать проведение интенсивной терапии.

Гломерулонефрит. У пациентов и доноров, получавших ленограстим, сообщалось о развитии гломерулонефрита. Обычно явления гломерулонефрита разрешались после уменьшения дозы или отмены Г-КСФ. Рекомендуется проведение мониторинга анализа мочи.

Аортит. У здоровых людей и онкологических пациентов сообщалось о развитии аортита после введения Г-КСФ. Возникшие симптомы включали лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в пояснице и маркеры воспаления (например, С-реактивный белок и количество лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался на основании компьютерной томографии и, в целом, разрешался после отмены Г-КСФ.

Другие меры предосторожности. До настоящего времени не установлена эффективность и безопасность применения ленограстима у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, почек, сердца и лёгких. Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг массы тела/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в мышцах и костях. Прекращение лечения ленограстимом обычно приводит к 50 %-му снижению нейтрофилов в периферической крови в течение 1–2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1–7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на 5-й день лечения приблизительно до 50 × 10⁹ клеток/л наблюдалось у каждого третьего пациента, получавшего препарат в максимальной дозе 40 мкг/кг массы тела/сутки (5,12 млн. МЕ/кг массы тела/сутки).

Исследования по влиянию ленограстима на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводились.