Ларотректиниб (Larotrectinib)

Механизм действия

Ларотректиниб является аденозинтрифосфат (АТФ)-конкурентным и селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 между 5-11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием TRK [1,2]. Фармакодинамические эффекты Электрофизиология сердца: у 36 здоровых взрослых пациентов, получавших однократные дозы в диапазоне от 100 до 900 мг, Витракви® не увеличивал интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (Cmax), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг два раза в день во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при дозировании Витракви®, с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после Cmax, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13,2 мс (диапазон от -10 до -15,6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена [1,2]. Клиническая эффективность Эффективность и безопасность Витракви® были изучены в трех многоцентровых, открытых клинических исследованиях в одной группе у взрослых и детей, больных раком: Исследование 1 (NCT02122913, фаза 1, увеличение дозы), Исследование 2 NAVIGATE (NCT02576431, фаза 2, корзинное исследование, взрослые и дети ≥ 12 лет с положительным по слиянию TRK раком) и Исследование 3 SCOUT (NCT02637687, фаза 1/2, пациенты детского возраста от 1 месяца до 21 года). На момент актуального (согласно Изменению №3) объединенного анализа эффективности набор данных включал 272 пациента с солидными опухолями, положительными по слиянию TRK, за пределами ЦНС (объединенная популяция первичного анализа), и дополнительно 41 пациента с первичными опухолями ЦНС, всего 313 пациентов. Идентификация слияния генов NTRK основывалась на молекулярных методах тестирования: секвенирование нового поколения (NGS, 276 пациентов), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR, 14 пациентов), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH, 18 пациентов) и другие методы (Sequencing, Nanostring, Sanger sequencing, Chromosome Microarray — 5 пациентов). Основными показателями эффективности являлись общая частота ответа (ОЧО) и длительность ответа (ДО), как определено Комитетом по независимой оценке в слепом режиме (Blinded Independent Review Committee — BIRC) для солидных опухолей вне ЦНС или оценкой исследователя с использованием критериев RANO/RECIST вер. 1.1 для первичных опухолей ЦНС. Для объединенной популяции солидных опухолей, исключая первичные опухоли ЦНС (n=272), ОЧО составила 67% (95% ДИ: 61-72), включая полный ответ у 23% (в т.ч. патоморфологический полный ответ у 5%) и частичный ответ у 39% пациентов. Медиана времени до достижения первого ответа составила 1,84 месяца, медиана длительности ответа — 43,3 месяца, при этом 80% ответов продолжались 12 месяцев и более, 66% — 24 месяца и более, 51% — 36 месяцев и более. При включении первичных опухолей ЦНС (общая популяция n=313) ОЧО составила 61% (95% ДИ: 55-66). Во взрослой популяции (n=178) ОЧО составила 58%, в детской популяции (n=94) — 84%. Ответ наблюдался при широком спектре типов опухолей, включая саркому мягких тканей, инфантильную фибросаркому, рак щитовидной железы, рак легкого, рак слюнной железы, колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, саркому кости, врожденную мезобластическую нефрому и другие. Среди 41 пациента с первичными опухолями ЦНС подтвержденный ответ наблюдался у 22% (полный ответ у 2%, частичный — у 20%), у 49% отмечалось стабильное заболевание, у 29% — прогрессирование заболевания. Из-за редкости рака, положительного по слиянию TRK, были исследованы пациенты с множественными типами опухолей с ограниченным числом пациентов с некоторыми типами опухолей, что вызывало неопределенность в оценке ОЧО для конкретного типа опухоли; ОЧО в общей популяции может не отражать ожидаемый ответ при конкретном типе опухоли [1,2].

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. У здоровых взрослых добровольцев AUC ларотректиниба в форме раствора для приема внутрь была аналогична таковой при приеме капсул, при этом Cmax при применении раствора для приема внутрь была на 36% выше. Cmax ларотректиниба была снижена приблизительно на 35% у здоровых субъектов, которым вводили Витракви® после приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий, и не было никакого влияния на Cmax и AUC после голодания в течение ночи. У больных раком, получавших капсулы Витракви®, пиковые уровни ларотректиниба в плазме (Cmax) были достигнуты примерно через 1 час после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней с системным накоплением в 1,6 раза. При рекомендованной дозе 100 мг, принимаемой два раза в день, среднее арифметическое равновесного состояния Cmax и суточная AUC у взрослых составляли 914 ± 445 нг/мл и 5410 ± 3813 нг×ч/мл соответственно.

Ларотректиниб обладает pH-зависимой растворимостью; в объемах жидкости, имеющих отношение к желудочно-кишечному тракту, ларотректиниб полностью растворим во всем диапазоне значений pH, поэтому маловероятно, что на него влияют pH-модифицирующие агенты [1,2].

Распределение. Средний объем распределения ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации препарата [1,2].

Биотрансформация. Ларотректиниб метаболизировался преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 in vitro. После перорального введения однократной дозы 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и О-глюкуронид, образующийся после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%). Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не является субстратом ни для ОАТР1В1, ни для ОАТР1В3; не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, а также транспортеры BCRP, P-gp, ОАТ1, ОАТ3, OCT1, OCT2, ОАТР1В3, BSEP, MATE1 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях [1,2].

Элиминация. Период полувыведения ларотректиниба в плазме больных раком, получавших 100 мг Витракви® два раза в день, составлял приблизительно 3 часа. Средний клиренс (CL) ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой Витракви® 100 мг. При пероральном приеме 100 мг ларотректиниба 58% от введенной дозы выводилось через кишечник, 39% — почками. При внутривенном введении — соответственно 35% и 53%; доля неизмененного лекарственного средства в моче составляла 29% [1,2].

Особые группы. Дети: на основании данных фармакокинетического анализа при введении 100 мг/м² 2 раза в день Cmax и AUC у детей от 1 до 3 месяцев были в 3 раза выше, чем у взрослых. У детей от 3 месяцев до 12 лет Cmax была выше, а AUC — аналогична таковой у взрослых. Данные для детей от 1 месяца до 6 лет ограничены. Пациенты пожилого возраста: данные ограничены. Нарушение функции печени: по сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение AUC в 1,3, 2 и 3,2 раза соответственно; Cmax увеличивалось в 1,1, 1,1 и 1,5 раза. Нарушение функции почек: при однократном введении 100 мг ларотректиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа, Cmax и AUC увеличивались в 1,25 и 1,46 раза по сравнению со здоровыми добровольцами [1,2].

• Монотерапия взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения [1,2]

• Гиперчувствительность к ларотректинибу.
• Детский возраст до 3 лет (для капсул) [1].

Дополнительные клинические категории пациентов, требующих особой осторожности при применении ларотректиниба, в источниках не указаны.

Беременность. Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат Витракви® во время беременности. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Витракви® [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения [1,2].

Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность [1,2].

Лечение препаратом Витракви® следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли валидированным тестом до начала лечения [1,2].

Капсулы 25 мг, 100 мг (взрослые и дети): внутрь, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой; не открывать, не жевать и не измельчать. Препарат Витракви® также доступен в виде раствора для приема внутрь, обладающего эквивалентной биодоступностью при пероральном приеме; раствор для приема внутрь можно использовать для замены капсул при необходимости [1].

Раствор для приема внутрь 20 мг/мл (взрослые и дети): внутрь, независимо от приема пищи; не принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Рекомендуется применять раствор перорально с помощью перорального шприца объемом 1 мл (для доз менее 1 мл, с округлением до 0,1 мл) или 5 мл (для доз 1 мл и более, с округлением до 0,2 мл) либо энтерально через назогастральный зонд. При введении через назогастральный зонд препарат не следует смешивать со смесями для кормления (риск закупорки трубки); до и после введения препарата зонд промывают не менее чем 10 мл воды (новорожденным и пациентам с ограничением по потреблению жидкости — минимальный объем промывки от 0,5 до 1 мл) [2].

Режим дозирования (обе лекарственные формы): Взрослые: рекомендуемая доза составляет 100 мг перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Дети: расчет дозы производится на основании площади поверхности тела; рекомендуется 100 мг/м² два раза в день (максимальная разовая доза — 100 мг) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности [1,2].

Пропуск дозы. Пропущенную дозу не восполняют; следующую дозу принимают в обычное время. При возникновении рвоты дополнительную дозу не принимают [1,2].

Коррекция дозы при нежелательных реакциях, не связанных с нарушением функции печени. При любой нежелательной реакции 2-й степени целесообразно продолжить лечение при тщательном контроле реакций. При нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени: приостановить прием препарата до разрешения реакции или ослабления симптомов, затем возобновить прием в скорректированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4 недель; при отсутствии разрешения в течение 4 недель — полностью отменить препарат.

Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трех коррекций дозы, препарат отменяют полностью [1,2].

Коррекция дозы и режима приема при нарушении показателей функции печени (АЛТ/АСТ) во время лечения. При повышении АЛТ и/или АСТ до 2-й степени (>3×ВГН и <5×ВГН) необходимо проводить частые периодические лабораторные исследования до разрешения токсичности, чтобы определить необходимость прерывания или снижения дозы. При повышении АЛТ и/или АСТ до 3-й степени (>5×ВГН и <20×ВГН) либо АЛТ и/или АСТ 4-й степени (>20×ВГН) с билирубином <2×ВГН — прием препарата приостанавливают до разрешения реакции или возвращения к исходному уровню, с частым контролем функции печени; при отсутствии разрешения — препарат отменяют полностью; при разрешении реакции лечение возобновляют со следующей более низкой дозой только у пациентов, у которых польза превышает риск; при повторном повышении АЛТ и/или АСТ до 4-й степени после возобновления — препарат отменяют полностью. При повышении АЛТ и/или АСТ >3×ВГН с билирубином >2×ВГН — прием приостанавливают, часто контролируют функцию печени, рассматривают окончательное прекращение приема препарата; при возобновлении лечения (только если польза превышает риск) начинают со следующей более низкой дозы с частым контролем функции печени; при повторении реакции после возобновления — препарат отменяют полностью [1,2].

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4. Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок. Если избежать не удается, дозу препарата следует снизить на 50%; по прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора прием можно возобновить в исходной дозе [1,2].

Совместное применение с сильными или умеренными индукторами CYP3A4. Следует избегать совместного применения. Если избежать не удается, дозу препарата следует увеличить в два раза (как при сильном, так и при умеренном индукторе); по прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены индуктора прием можно возобновить в исходной дозе [1,2].

Особые группы пациентов. Нарушение функции печени: следует снизить начальную дозу на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени тяжести; у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А) коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется. Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется [1,2].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Нарушение походки — Часто

Парестезия — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Миалгия — Очень часто

Мышечная слабость — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Снижение числа нейтрофилов (нейтропения) — Очень часто

Снижение числа лейкоцитов (лейкопения) — Часто

Снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения) — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повреждение печени (гепатотоксичность) — Частота неизвестна

Отклонения в результатах лабораторных и инструментальных исследований

Повышение уровня АЛТ — Очень часто

Повышение уровня АСТ — Очень часто

Увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела) — Очень часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. Специфических симптомов передозировки в источниках не приведено.

Лечение. Специфический антидот к препарату Витракви® неизвестен. Лечение в случае передозировки должно включать общие поддерживающие меры [1,2].

Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина и BCRP (сильные и умеренные)

Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата Витракви® с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) может увеличивать концентрацию ларотректиниба в плазме. Совместное применение с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp/BCRP) увеличивало Cmax и AUC ларотректиниба в 2,8 и 4,3 раза соответственно; с рифампицином в однократной дозе (ингибитор P-gp и BCRP) — в 1,8 и 1,7 раза. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 (флуконазол, дилтиазем) увеличит Cmax в 1,9 раза и AUC в 2,7 раза; ожидается, что это изменение не будет клинически значимым.

Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (сильные и умеренные)

Совместное применение препарата Витракви® с сильными или умеренными индукторами CYP3A и сильными индукторами P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) может снижать концентрацию ларотректиниба в плазме. Совместное применение с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало Cmax и AUC ларотректиниба на 71% и 81% соответственно. Клинические данные о влиянии умеренного индуктора отсутствуют, однако ожидается снижение воздействия ларотректиниба; физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что совместное применение с умеренным индуктором CYP3A4 (эфавиренз) приведет к снижению Cmax на 60% и AUC на 72%.

Субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата Витракви® увеличивало Cmax и AUC мидазолама в 1,7 раза при пероральном применении, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус); может потребоваться снижение дозы данных субстратов из-за нежелательных реакций.

Субстраты CYP2B6

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

Субстраты ОАТР1В1

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата ОАТР1В1. Клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

Субстраты ферментов, регулируемых PXR (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19)

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

Гормональные контрацептивы системного действия

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции [1,2].

Неврологические реакции. У пациентов, получавших ларотректиниб, регистрировались такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия. Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трех месяцев лечения. В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения дозы или прекращения приема препарата Витракви® [1,2].

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Витракви®, наблюдались отклонения показателей функции печени, включая повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина; большинство случаев произошло в течение 3 месяцев после начала лечения. У взрослых пациентов отмечены случаи гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ и/или АСТ 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести и повышением уровня билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы; в зависимости от тяжести пациентам с повышением активности печеночных трансаминаз следует приостановить прием, скорректировать дозу или полностью прекратить прием препарата. Следует контролировать функцию печени, включая АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу и билирубин, до приема первой дозы, далее каждые две недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно в течение следующих 6 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения; пациентам с повышением активности трансаминаз необходимо проводить более частое тестирование [1,2].

Совместное применение с индукторами CYP3A4/P-gp. Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с препаратом Витракви® из-за риска снижения эффективности действия [1,2].

Контрацепция у мужчин и женщин. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме Витракви® и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения. Мужчинам с репродуктивным потенциалом и небеременным женщинам-партнерам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви® и в течение как минимум одного месяца после последней дозы [1,2].

У пациентов, получающих ларотректиниб, регистрировались неврологические реакции (головокружение, нарушение походки, парестезия), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предостерегать от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом Витракви® не оказывает на них нежелательного воздействия [1,2].