Ларонидаза (Laronidase)

Причиной болезней накопления мукополисахаридов является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I (МПС I) является гетерогенным, поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты дерматан сульфата и гепаран сульфата.

Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в разных типах клеток и тканей. Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления.

После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Клиническая эффективность и безопасность

Было проведено три клинических исследования препарата.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы участвовали 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Большинство пациентов имели промежуточный фенотип; только один — тяжёлый фенотип. В исследование включались пациенты с форсированной жизненной ёмкостью лёгких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчётного нормального значения, способные стоять в течение 6 минут и проходить 5 метров.

Пациенты еженедельно получали препарат в дозе 100 ЕД/кг или плацебо в течение 26 недель. Главные конечные точки — изменение процента ФЖЕЛ от нормы и расстояние в тесте с шестиминутной ходьбой.

После 26 недель лечения:

– улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6% (изменение % ФЖЕЛ от нормы) по сравнению с плацебо (р = 0,009; 95% ДИ: 0,9–8,6 по медиане);

– увеличение проходимого расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой в среднем на 38,1 метра по сравнению с плацебо.

При последующих 50 неделях лечения в открытом продолжении:

– улучшение ФЖЕЛ сохранялось (в среднем +5,9%, р = 0,003; 95% ДИ: 2,52–9,28);

– расстояние в тесте с 6-минутной ходьбой увеличилось в среднем на 42,9 метра (р = 0,005; 95% ДИ: 16,27–69,53).

У 85% пациентов с увеличенными размерами печени в исходе наблюдалась нормализация её размеров. Уровень ГАГ в моче быстро снизился (в первые 4 недели) и сохранялся на протяжении всего исследования: снижение составило 77% и 66% в группах плацебо/ларонидаза и ларонидаза/ларонидаза соответственно; к концу исследования треть пациентов (15 из 45) достигли нормального уровня ГАГ в моче.

В исследовании 2 фазы (открытое, 1 год) 20 пациентов в возрасте до 5 лет (16 — тяжёлая форма, 4 — средней тяжести) получали препарат в дозе 100 ЕД/кг еженедельно в течение 52 недель. Было зафиксировано резкое снижение уровня ГАГ в моче к 13-й неделе (в среднем на 61,3%), нормализация размеров печени у 9 из 18 пациентов к 52-й неделе, лёгкое снижение массы левого желудочка по эхокардиографии, улучшение показателей роста и массы тела у более молодых пациентов.

В исследовании 4 фазы (33 пациента, 4 режима дозирования) рекомендованная доза 100 ЕД/кг в/в 1 раз в неделю ассоциировалась с наименьшей частотой НР и реакций, связанных с инфузией (РСИ).

На сегодняшний день отсутствуют клинические данные, свидетельствующие о благоприятном влиянии на неврологические проявления заболевания.

Определение фармакокинетических показателей проводилось на 1-й, 12-й и 26-й неделе после внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела при продолжительности инфузии 240 минут.

Всасывание: Вводится внутривенно. Пероральное всасывание неприменимо (белковый препарат).

Распределение: С течением времени наблюдается увеличение Cmax. По мере продолжения лечения происходит уменьшение объёма распределения (Vz и Vss), по-видимому, связанное с образованием антител IgG и/или уменьшением размеров печени. Фармакокинетический профиль пациентов младше 5 лет соответствовал профилю пациентов старшего возраста с меньшей степенью тяжести заболевания.

Биотрансформация: Ларонидаза является белком, поэтому ожидается, что она будет метаболически распадаться путём пептидного гидролиза. В связи с этим не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на фармакокинетику ларонидазы в клинически значимой степени.

Выведение: Выведение ларонидазы почками рассматривается как малозначимый путь выведения. Взаимодействия с системой цитохрома Р450 маловероятны, исходя из метаболизма ларонидазы как белкового препарата.

– Тяжёлые реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактические реакции) на ларонидазу или вспомогательные вещества препарата, которые также возникали при повторном применении.

– Пациенты с риском развития реакций, связанных с инфузией (РСИ), в особенности пациенты с тяжёлым предшествующим поражением верхних дыхательных путей.

– Пациенты с образованием антител IgG к ларонидазе или симптомами РСИ.

– Пациенты с острой сопутствующей патологией (риск РСИ выше — перед введением состояние следует тщательно оценивать).

– Возобновление лечения после длительного перерыва (повышенный риск реакций гиперчувствительности).

– Пациенты с ишемической болезнью сердца при рассмотрении вопроса о применении эпинефрина (адреналина) в случае развития анафилаксии (повышенная распространённость ИБС у пациентов с МПС I).

Беременность: Нет достаточных данных по использованию ларонидазы у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных влияний на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат не следует применять при беременности без очевидной необходимости.

Лактация: Ларонидаза может выделяться с материнским молоком. Так как нет доступных данных, касающихся новорождённых, получающих ларонидазу с молоком матери, рекомендуется во время лечения прекратить кормление грудью.

Данные клинических исследований о влиянии ларонидазы на фертильность отсутствуют. Данные доклинических исследований не свидетельствуют о развитии каких-либо значимых нежелательных явлений.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий — все пациенты

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

Стандартный режим дозирования

Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг массы тела в виде внутривенной инфузии.

Скорость инфузии

Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/час, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 минут, максимально до 43 ЕД/кг/час. Весь необходимый объём раствора должен быть введён приблизительно в течение 3–4 часов.

Объём инфузионного раствора

– Пациенты с массой тела ≤ 20 кг: 100 мл раствора натрия хлорида 0,9%.

– Пациенты с массой тела > 20 кг: 250 мл раствора натрия хлорида 0,9%.

Особые группы пациентов

Дети (до 18 лет): Нет необходимости в специальном подборе дозы. Применение у 20 пациентов младше 5 лет показало сопоставимый фармакокинетический профиль со взрослыми.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): Безопасность и эффективность не определялись; рекомендации по режиму дозирования дать не представляется возможным.

Нарушение функции почек: Безопасность и эффективность не определялись; рекомендации по режиму дозирования дать не представляется возможным.

Нарушение функции печени: Безопасность и эффективность не определялись; рекомендации по режиму дозирования дать не представляется возможным. Нарушение функции печени не ожидается оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику ларонидазы (белковый гидролиз).

Премедикация

В начале лечения или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации антигистаминными средствами и/или антипиретиками (парацетамол или ибупрофен) приблизительно за 60 минут до начала инфузии для снижения риска РСИ.

Управление реакциями, связанными с инфузией (РСИ)

– Лёгкие или умеренные РСИ: антигистаминные средства и парацетамол/ибупрофен и/или уменьшение скорости инфузии в 2 раза по сравнению со скоростью, при которой возникла реакция.

– Однократная тяжёлая РСИ: прекращение инфузии до разрешения симптомов; затем возобновление со скоростью 1/2–1/4 от скорости, при которой возникла реакция.

– Повторная умеренная РСИ или провокационная проба после однократной тяжёлой РСИ: премедикация глюкокортикостероидами + антигистаминные + парацетамол/ибупрофен; скорость инфузии уменьшить до 1/2–1/4 от скорости, при которой возникла предшествующая реакция.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Иммуногенность: Почти у всех пациентов отмечалось образование антител IgG к ларонидазе. У большинства пациентов — в течение первых 3 месяцев после начала лечения; у пациентов в возрасте до 5 лет с тяжёлой формой — в основном в течение 1 месяца (в среднем через 26 дней; у пациентов старше 5 лет — через 45 дней). Лишь у небольшого числа пациентов выявлены антитела IgE, что может быть связано с гиперчувствительностью или анафилактическими реакциями.

Симптомы: Ненадлежащее применение ларонидазы (передозировка и/или установка скорости инфузии выше рекомендованной) может сопровождаться нежелательными реакциями. Слишком быстрое введение ларонидазы может привести к появлению тошноты, боли в животе, головной боли, головокружения и одышки.

Лечение: При появлении тяжёлых реакций, связанных с передозировкой или превышением рекомендованной скорости инфузии, следует немедленно прекратить инфузию. Если это целесообразно с медицинской точки зрения, показаны дальнейшие терапевтические мероприятия. Специфического антидота нет.

С ларонидазой исследований по взаимодействию не проводилось. Исходя из метаболизма ларонидазы, взаимодействия, опосредуемые через цитохром Р450, маловероятны.

Хлорохин; прокаин

Препарат не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, так как при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы. Рекомендация: избегать одновременного применения с хлорохином и прокаином.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ): У пациентов, получающих лечение, могут развиться реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Некоторые из этих реакций представляли угрозу для жизни и включали дыхательную недостаточность, респираторный дистресс-синдром, стридор, тахипноэ, бронхоспазм, обструкцию дыхательных путей, гипоксию, артериальную гипотензию, брадикардию и крапивницу. Все пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением; обо всех случаях РСИ, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях следует сообщать производителю.

Пациенты с предшествующим поражением верхних дыхательных путей: Тяжёлые РСИ наблюдались у пациентов с предшествующим тяжёлым поражением верхних дыхательных путей; необходимо особенно тщательно следить за состоянием таких пациентов, а введение препарата должно проводиться в соответствующей клинической обстановке с оснащением для оказания экстренной медицинской помощи.

Острая сопутствующая патология: Риск возникновения РСИ при введении выше у пациентов с острой сопутствующей патологией. Перед применением препарата состояние пациента следует тщательно оценивать.

Антитела IgG: По данным клинического исследования 3 фазы, почти у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG, в основном в течение первых трёх месяцев от начала лечения. Следует регулярно определять наличие антител и сообщать о результатах исследований производителю.

Возобновление лечения после длительного перерыва: В связи с малым опытом, в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.

Натрий: Препарат содержит 30 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,5% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Следует принимать во внимание у пациентов на диете с низким содержанием соли.

Применение эпинефрина (адреналина): При рассмотрении вопроса о применении эпинефрина у пациентов с МПС I при анафилаксии необходимо проявлять осторожность в связи с повышенной распространённостью ишемической болезни сердца у таких пациентов.

Несовместимость: Препарат не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в инструкции (0,9% раствор натрия хлорида).

Исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. Принимая во внимание характер возможных нежелательных реакций (головная боль, головокружение, одышка), следует соблюдать осторожность.