Лахинимод (Laquinimod)

Лахинимод является иммуномодулирующим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к центральной нервной системе (ЦНС).

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях.

Несмотря на то, что механизм действия лахинимода до конца не изучен, было выявлено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом была установлена эффективность лахинимода, которая выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтверждённых методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Всасывание. При приёме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90%. При приёме натощак абсорбция быстрая, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 1 часа после приёма лахинимода. При одновременном приёме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается на 5 часов, Cmax — на 30%, площадь под кривой «концентрация-время» — на 10%. Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностью, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98%), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объёмом распределения (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведения (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30%).

Распределение. Равновесный объём распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы — 98%.

Биотрансформация. В ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приёме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2% печёночного кровотока. Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8-хинолина, гидроксилирование анилина и N-деметилирование хинолинового кольца. Окисление лахинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP3A4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1% после приёма лахинимода, фармакологически не активны.

Элиминация. Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51%) и кишечником (28%). Около 3,5% лахинимода выводится в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 80 часов.

Особые группы

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30–59 мл/мин/1,73 м²) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг Cmax не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности (класс A и В по шкале Чайлд-Пью) при приёме лахинимода в дозе 0,6 мг Cmax не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

• Гиперчувствительность к лахинимоду
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²)
• Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет

• Пациенты пожилого возраста
• Одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4
• Лёгкая и умеренная печёночная недостаточность
• Лёгкая и умеренная почечная недостаточность

Беременность. Лахинимод противопоказан к применению при беременности (недостаточно данных по безопасности и эффективности). Женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции как в период терапии лахинимодом, так и в течение 4 недель после её завершения.

Лактация. Лахинимод противопоказан в период грудного вскармливания (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

В источниках данные о влиянии лахинимода на фертильность не приведены.

Способ применения и режим дозирования: внутрь, один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Капсулу следует запивать достаточным количеством жидкости. В случае пропуска дозы её нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью: при тяжёлой печёночной недостаточности применение лахинимода не рекомендуется. У пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется; следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью: при тяжёлой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение лахинимода не рекомендуется. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется; следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста: исследований безопасности и эффективности не проводилось, применять с осторожностью.

Дети и подростки до 18 лет: применение лахинимода не рекомендуется (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту невозможно).

Симптомы. В ходе клинических исследований случаев передозировки лахинимодом выявлено не было. При приёме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение. Симптоматическая терапия.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменения показателя Cmax. При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменения показателя Cmax. При одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и Cmax не изменялись. При одновременном применении лахинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) применения таких комбинаций.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя Cmax. При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Субстраты изофермента CYP1A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и Cmax кофеина снизились в 5 и 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются под действием изофермента CYP1A2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьёзных неблагоприятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения Cmax мидазолама. Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

Изменение уровня печеночных ферментов. Применение лахинимода может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, ГГТ, АСТ), что обычно может происходить в течение первых 6 месяцев лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 месяцев при продолжении лечения препаратом.я.

Взаимодействия с препаратами, влияющими на изофермент CYP1A2. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 системы цитохрома Р450 и при одновременном применении с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения лахинимодом или при его отмене. В начале лечения лахинимодом доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене лахинимода доза субстрата изофермента CYP1A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьёзных неблагоприятных явлений.

Взаимодействия с препаратами, влияющими на изофермент CYP3A4. При одновременном применении лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) одновременного применения лахинимода и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4.

Изменение уровня гемоглобина. В ранние сроки после начала лечения лахинимодом может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения лахинимода или применения антианемической терапии.

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.