Лансопразол (Lansoprazole)

Противоязвенное средство. Специфический ингибитор протонного насоса (H⁺/K⁺-АТФ-азы). Метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют сульфгидрильные группы H⁺/K⁺-АТФ-азы [1,2,3,4]. Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя [1,2,3,4]. Ингибирование является дозозависимым и обратимым, причем эффект распространяется как на базальную, так и на стимулированную секрецию соляной кислоты [1]. Лансопразол концентрируется в париетальных клетках и становится активным в их кислой среде, после чего вступает в реакцию с сульфгидрильной группой H⁺/K⁺-АТФ-азы, вызывая угнетение активности фермента [1].

Торможение продукции соляной кислоты при приеме дозы 30 мг составляет 80–97% [2,3,4]. Не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта [2,3,4]. Ингибирующий эффект нарастает в первые четыре дня приема [2,3,4]. После прекращения приема кислотность в течение 39 часов остается ниже 50% базального уровня, «рикошетного» увеличения секреции не отмечается [2,3,4]. Секреторная активность восстанавливается через 3–4 дня после окончания приема препарата [2,3,4]. У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно [2,3,4].

Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка, концентрируется в них и оказывает цитопротекторное действие, повышая оксигенацию слизистой оболочки желудка и увеличивая секрецию гидрокарбоната [3]. Способствует образованию в слизистой оболочке желудка специфических IgA к Helicobacter pylori, подавляя их рост, повышает антихеликобактерную активность других лекарственных средств [3]. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина [3].

Кислая среда желудка тормозит свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, а также способствует растворению пепсином фибрина, образующегося в результате свертывания крови. Благодаря повышению pH желудка лансопразол создает условия, способствующие остановке желудочного кровотечения [1].

При лечении антисекреторными препаратами уровень гастрина в сыворотке повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Также хромогранин А увеличивается из-за снижения кислотности желудка [1,2,4]. Повышенный уровень хромогранина А может мешать исследованиям нейроэндокринных опухолей [1,2,4].

В клиническом исследовании с участием 203 пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки с кровотечением, которые получали лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки внутривенно, гемостатический эффект в течение 3 суток был достигнут у 94,6% пациентов [1].

В исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев установлено, что внутривенное введение лансопразола в дозе 30 мг 2 раза в сутки обеспечивает устойчивое подавление секреции кислоты желудочного сока: желудочный показатель pH ≥ 4 поддерживается на протяжении 24 часов [1].

Всасывание. Абсорбция высокая (прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность, но тормозящее влияние на желудочную секрецию остается одинаковым, независимо от приема пищи) [2,3,4]. Абсолютная биодоступность лансопразола после приема внутрь составляет более 80% [1,3]. Время наступления максимальной концентрации (Tmax) в среднем после перорального приема 30 мг — 1,7 часа, максимальная концентрация (Cmax) — 0,75–1,15 мг/л [2,3,4]. Максимальные плазменные концентрации и площадь под кривой (AUC) примерно пропорциональны однократно принятой дозе [1,2,3,4].

После 30-минутной внутривенной инфузии лансопразола в дозе 30 мг однократно здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация (Cmax) в первые сутки терапии составляла 2262 (± 354) нг/мл, а в пятые — 2414 ± 406 нг/мл; средняя площадь под кривой (AUC) в первые и пятые сутки терапии составляла 4386 (± 1335) нг·ч/мл и 4939 (± 1541) нг·ч/мл соответственно [1].

Распределение. Связь с белками плазмы — 97% [1,2,3,4]. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций от 0,05 до 5,0 мкг/мл [1]. Кажущийся объем распределения лансопразола составлял приблизительно 15,7 ± 1,9 л, распределяясь в основном во внеклеточной жидкости [1]. Объем распределения — 0,5 л/кг [3].

Биотрансформация. Лансопразол метаболизируется в печени посредством CYP2C19 и CYP3A4 [1]. Активно метаболизируется при «первичном прохождении» через печень [2,3,4]. В значимых количествах в плазме обнаруживаются два метаболита (гидроксилат сульфинила и сульфон-производное), которые являются неактивными [3]. В кислой среде канальцев париетальных клеток лансопразол трансформируется в 2 активных вещества, не обнаруживаемых в системном кровотоке [3].

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) — 1,3–1,7 часа [2,3,4]. После однократного внутривенного введения лансопразола средний клиренс составлял 11,1 (± 3,8) л/ч, конечный период полувыведения — 1,3 (± 0,5) часа [1]. Выводится в виде метаболитов через почки (14–23%) и с желчью (2/3) [1,2,3,4]. После приема внутрь неизмененный лансопразол практически не выводится с мочой [1]. Гемодиализ не эффективен [1,2,4].

Особые группы пациентов.

Фармакокинетика в интервале доз от 15 до 60 мг линейна, то есть концентрации пропорциональны принятой дозе, параметры постоянны, кумуляции нет [2,4].

• Почечная недостаточность: на скорость и величину выведения существенно не влияет [1,2,3,4]. Лансопразол и его метаболиты плохо подвергаются диализу [1].
• Печеночная недостаточность: период полувыведения лансопразола при нарушении функции печени — 3,2–7,2 часа [1,2,3,4]. Для пациентов с тяжелым заболеванием печени следует рассмотреть возможность коррекции дозы [1,2].
• Пожилые пациенты: период полувыведения у пожилых — 1,9–2,9 часа [1,2,3,4].

• Повышенная чувствительность к лансопразолу [1,2,3,4]
• Беременность (I триместр) [2,3,4]
• Одновременное применение с ингибиторами ВИЧ-протеазы, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (такие как атазанавир, нелфинавир), из-за значительного уменьшения их биодоступности [4]
• Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта [3]
• Период грудного вскармливания [1,3,4]
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных о применении у детей) [1,2,4]

• Печеночная недостаточность [2,3,4]
• Беременность (II–III триместры) [2,3,4]
• Пожилой возраст [2,3,4]
• Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта [4]
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени [1]

Беременность. Опыт применения лансопразола у беременных женщин ограничен [1,2]. Препарат противопоказан при беременности (I триместр) [2,3,4]. Применение во II–III триместрах допустимо только в тех случаях, когда ожидаемая польза от применения препарата для матери оправдывает возможный риск для плода [2,3,4]. Лансопразол не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода [1].

Лактация. Неизвестно, проникает ли лансопразол в грудное молоко [1,2]. Применение лансопразола в период грудного вскармливания противопоказано [1,3]. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [2,4].

Исследования влияния лансопразола на фертильность человека не проводились. Исследования на животных показали отсутствие влияния лансопразола на фертильность [1].

Капсулы кишечнорастворимые (взрослые):

• Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. Предпочтительно при однократном приеме препарат принимать утром, перед завтраком, но возможно также и вечером, перед ужином. При необходимости двукратного приема назначают перед завтраком и ужином [2]. Если проглотить целую капсулу невозможно, ее содержимое можно смешать с небольшим количеством яблочного сока (примерно одна полная столовая ложка) и сразу проглотить, не разжевывая. Также можно вводить через зонд [2].
• Максимальная суточная доза составляет 60 мг, в случае синдрома Золлингера-Эллисона может быть выше [2].
• Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения: по 30 мг 1 раз в сутки в течение 2–4 недель (в резистентных случаях до 60 мг/сут) [2,3,4].
• Язвенная болезнь желудка в фазе обострения: по 30 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель [2]. По 30–60 мг в сутки в течение 4–8 недель [3,4].
• Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВП (НПВП-гастропатия): по 30 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель [2,4].
• ГЭРБ, в том числе рефлюкс-эзофагит и НЭРБ: по 30 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель. В случае эрозивного эзофагита при необходимости длительность терапии можно увеличить в два раза [2]. Рефлюкс-эзофагит — 30 мг/сутки в течение 4 недель [3].
• Эрадикация Helicobacter pylori: по 30 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней в сочетании с антибактериальными препаратами [2,4]. В комбинации с антибиотиками (кларитромицином и амоксициллином) в течение минимум 7 дней [3].
• Противорецидивное лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также диспепсических симптомов при приеме НПВП: по 30 мг 1 раз в сутки [2]. Противорецидивное лечение рефлюкс-эзофагита — 30 мг в сутки в течение длительного времени (до 6 месяцев) [4].
• Синдром Золлингера-Эллисона: доза подбирается индивидуально, до достижения базальной кислотной продукции менее 10 ммоль/ч. Рекомендуемая стартовая доза — 60 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточной дозы 120 мг рекомендуется применять в два приема [2,3,4].
• Неязвенная диспепсия: 15–30 мг/сутки в течение 2–4 недель [3].
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется [1,2,4].
• Пациенты с нарушением функции печени и пожилые пациенты: с осторожностью, максимальная суточная доза должна составлять 30 мг [2,3,4]. Лечение начинают с половинных доз, постепенно увеличивая их до рекомендуемых, но не более 30 мг/сутки [3].
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1,2].

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

• Рекомендуемая доза составляет 30 мг два раза в сутки, внутривенно в виде 30-минутной инфузии [1].
• Препарат применяется в качестве альтернативы пероральной терапии для краткосрочного лечения (до 7 дней). Как только пациент сможет принимать препарат перорально, его следует переключить на пероральный прием лансопразола, с общей продолжительностью лечения от 6 до 8 недель [1].
• Для приготовления концентрата содержимое флакона 30 мг растворяют в 5 мл раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций. Приготовленный концентрат перед введением разбавляют раствором натрия хлорида 0,9% для инъекций в количестве 50 мл для последующей 30-минутной внутривенной инфузии [1].
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется [1].
• Пациенты с нарушением функции печени: для пациентов с тяжелым заболеванием печени следует рассмотреть возможность коррекции дозы [1].
• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы передозировки лансопразолом у человека не описаны. Прием лансопразола в дозе 600 мг не вызвал у пациента каких-либо неблагоприятных последствий [2,4]. Сведения о передозировке при внутривенном применении отсутствуют [1].

Лечение. Симптоматическое, пациент должен находиться под медицинским наблюдением. Специфического антидота нет [1]. Гемодиализ не эффективен [1,2,4].

Теофиллин. Лансопразол снижает концентрацию теофиллина в плазме, что может снижать ожидаемый клинический эффект от дозы [1]. Снижает на 10% клиренс теофиллина, эффект клинически незначим [2,4]. При одновременном применении лансопразола и теофиллина следует контролировать состояние пациента [1,2,4].

Такролимус. Одновременное применение лансопразола увеличивает концентрацию такролимуса в плазме (субстрат CYP3A и P-gp). Воздействие лансопразола увеличивало среднее воздействие такролимуса до 81%. Рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме при начале или завершении сопутствующего лечения лансопразолом [1].

Дигоксин. Одновременное применение лансопразола и дигоксина может привести к повышению уровня дигоксина в плазме [1]. Биодоступность дигоксина увеличивается на 10%, что клинически незначимо для большинства пациентов [2,4]. Следует контролировать уровень дигоксина в плазме и при необходимости корректировать дозу дигоксина в начале и конце лечения лансопразолом [1].

Метотрексат. При одновременном применении с высокими дозами метотрексата возможно повышение и длительное сохранение сывороточных концентраций метотрексата и/или его метаболита, что может приводить к токсическому действию метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения лансопразолом [1,2,4].

Антиретровирусные препараты (ингибиторы ВИЧ-протеазы). Одновременное применение лансопразола с антиретровирусными препаратами у ВИЧ-инфицированных пациентов, абсорбция которых зависит от pH внутрижелудочной кислотности, такими как атазанавир, нелфинавир и рилпивирин, не рекомендуется (противопоказано [4]) из-за значительного снижения их биодоступности [1,2,4].

Препараты, метаболизирующиеся путем микросомального окисления в печени. Замедляет элиминацию лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путем микросомального окисления (в том числе диазепама, ибупрофена, индометацина, кларитромицина, преднизолона, пропранолола, терфенадина или варфарина, фенитоина) [2,3,4]. Лансопразол может повышать концентрацию в плазме препаратов, которые метаболизируются CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании лансопразола с препаратами, которые метаболизируются этим ферментом и имеют узкое терапевтическое окно [1].

Препараты с pH-зависимой абсорбцией. Лансопразол длительно и выражено снижает кислотность желудочного сока, что может повлиять на всасывание некоторых препаратов с pH-зависимой абсорбцией и биодоступностью [1,2,4]. Уменьшает биодоступность кетоконазола, эфиров ампициллина и солей железа [2,4]. Применение лансопразола может привести к субтерапевтическим концентрациям кетоконазола и итраконазола, поэтому следует избегать их комбинации [1]. Также может влиять на биодоступность гефитиниба и бозутиниба [1].

Варфарин. При одновременном применении лансопразола 60 мг и варфарина не наблюдалось изменений фармакокинетики варфарина или МНО [1,2,4]. Тем не менее, были получены сообщения о повышении МНО и протромбинового времени у пациентов, одновременно принимавших ИПП и варфарин. Увеличение МНО и протромбинового времени может привести к патологическому кровотечению и даже летальному исходу [1,2,4]. При одновременном применении лансопразола и варфарина может потребоваться контроль МНО и протромбинового времени [1,2,4].

Флувоксамин. При комбинировании лансопразола с ингибитором CYP2C19 флувоксамином можно рассмотреть возможность снижения дозы. Концентрация лансопразола в плазме увеличивается до 4 раз [1].

Индукторы CYP2C19 и CYP3A4. Индукторы ферментов, влияющие на CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут заметно снижать концентрацию лансопразола в плазме [1].

Сукральфат. Сукральфат снижает биодоступность лансопразола на 30%. Необходимо соблюдать интервал между приемом этих препаратов 30–40 минут [2,3,4]. Лансопразол следует принимать по крайней мере через 1 час после приема сукральфата [1].

Антациды. Антациды замедляют и снижают абсорбцию лансопразола. Их следует назначать за 1 час до или через 1–2 часа после приема лансопразола [2,3,4].

Злокачественные новообразования. До и после лечения лансопразолом следует исключить возможность злокачественного новообразования желудка (особенно при язве желудка), поскольку лансопразол может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза. До и после лечения рекомендуется обязательный эндоскопический контроль [1,2,3,4].

Интерстициальная пневмония. Во время лечения лансопразолом может развиться интерстициальная пневмония. В случае появления лихорадки, кашля, одышки, крепитации в легких следует немедленно провести рентгенографию грудной клетки, прекратить введение препарата и предпринять соответствующие меры, включая, при необходимости, введение кортикостероидов [1].

Риск переломов. Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и на протяжении длительного времени (более 1 года), могут умеренно повышать риск перелома шейки бедра, костей запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или при наличии других факторов риска [1,2,4]. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и должны потреблять достаточное количество витамина D и кальция [1,2,4].

Желудочно-кишечные инфекции. Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протонной помпы повышает риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных Clostridium difficile [1], а также Salmonella и Campylobacter [2,4].

Коллагенозный колит. При наличии продолжительной диареи и появлении дегтеобразного или кровянистого стула во время лечения введение препарата следует немедленно прекратить [1].

Повышение хромогранина А. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, повышается концентрация хромогранина А (CgA) в плазме крови, что может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Терапию ингибиторами протонного насоса необходимо приостановить за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если через 5 дней концентрации не вернулись к нормальным значениям, исследование следует повторить через 14 дней после прекращения применения лансопразола [1,2,4].

Применение при ВИЧ-инфекции. Лансопразол не следует назначать одновременно с антиретровирусными препаратами, абсорбция которых зависит от pH внутрижелудочной кислотности (атазанавир, нелфинавир, рилпивирин), из-за значительного снижения их биодоступности [1,2,4].

Риск гипомагниемии. Сообщалось о тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Серьезные проявления гипомагниемии включают утомляемость, тетанию, делирий, судороги, головокружение и желудочковую аритмию [1,2,4]. Для пациентов, которые будут находиться на длительном лечении или принимают ИПП с дигоксином или препаратами, вызывающими гипомагниемию (например, диуретики), следует контролировать уровень магния до начала и периодически во время лечения [1,2,4].

Влияние на всасывание витамина B12. Лансопразол может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипохлоргидрии или ахлоргидрии. Это следует учитывать при длительном лечении пациентов с дефицитом витамина B12 или с факторами риска снижения всасывания этого витамина [1].

Острый тубулоинтерстициальный нефрит. Может возникнуть в любой момент терапии лансопразолом и прогрессировать до почечной недостаточности. При подозрении на острый тубулоинтерстициальный нефрит следует прекратить прием лансопразола и незамедлительно начать соответствующее лечение [1].

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ). Применение ИПП связано с очень редкими случаями ПККВ. При возникновении поражений, особенно на участках кожи, подверженных воздействию солнца, и при наличии артралгии, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью, и следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лансопразола. ПККВ после предыдущего лечения ИПП может увеличить риск ПККВ с другими ИПП [1,2,4].

Нарушение функции печени, пожилые пациенты. С осторожностью необходимо принимать лансопразол у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и у пациентов пожилого возраста, при этом максимальная суточная доза должна составлять 30 мг [2,3,4].

В период лечения лансопразолом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), так как применение препарата может вызывать головокружение, сонливость [1], спутанность сознания [2,4] и нарушения зрения [1,2,4]. Способность реагировать может быть снижена [1].