Ланреотид (Lanreotide)

Механизм действия. Ланреотид представляет собой синтетический пептид — аналог природного соматостатина. Подобно природному соматостатину, ланреотид подавляет ряд эндокринных, экзокринных, нейроэндокринных и паракринных механизмов. Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) 2-го и 5-го типов и низкая тропность к ССР 1-го, 3-го и 4-го типов.

Гипоталамо-гипофизарная система. Активация ССР 2-го и 5-го типов является основным механизмом подавления секреции гормона роста (ГР). Ланреотид значительно более активен, чем природный соматостатин, и имеет более длительный период действия. Ланреотид уменьшает концентрацию пролактина у пациентов с акромегалией при длительном лечении. При акромегалии эффект оценивается по снижению концентраций ГР и ИФР-1 в плазме крови. Желудочно-кишечный тракт. Ланреотид оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Подавляет базальную секрецию полипептидного гормона мотилина (регулятор моторики желудка и кишечника) и панкреатического полипептида, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов и желудочную секрецию. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке. Снижает моторику желчного пузыря, что может вызывать образование камней в желчном пузыре. Сосудистая система. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Эндокринная система поджелудочной железы. Ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, может вызвать подавление секреции инсулина и глюкагона, что может приводить к развитию гипогликемии или гипергликемии. Щитовидная железа. В процессе лечения пациентов с акромегалией может наблюдаться незначительное снижение функции щитовидной железы, однако развитие гипотиреоза наблюдается редко. Сердечно-сосудистая система. У пациентов, не имеющих выраженных нарушений со стороны сердца, ланреотид может привести к замедлению частоты сердечных сокращений, не всегда свидетельствующему о развитии брадикардии. У пациентов с заболеваниями сердца может развиваться синусовая брадикардия. Нейроэндокринные опухоли. Ланреотид снижает плазменные концентрации хромогранина А и мочи 5-ГИУК (5-гидроксиндолуксусной кислоты) и повышенные концентрации маркёров опухолей у пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (ГЭП-НЭО). Продемонстрирован антипролиферативный эффект при ГЭП-НЭО степени 1 и 2. Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Абсорбция. После глубокого подкожного введения геля для подкожного введения пролонгированного действия в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг здоровым добровольцам максимальные концентрации (Cmax) ланреотида в плазме крови 4,25 нг/мл, 8,39 нг/мл и 6,79 нг/мл были достигнуты в течение первого дня к 8, 12 и 7 ч соответственно, с последующим медленным снижением (средний период полувыведения составил 23,3; 27,4 и 30,1 дня соответственно). Через 4 недели терапии средние концентрации ланреотида в плазме крови составили 0,9; 1,11 и 1,69 нг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность составила 73,4%; 69,0% и 78,4% соответственно.

После глубокого подкожного введения пациентам с акромегалией значения Cmax ланреотида 1,6 нг/мл, 3,5 нг/мл и 3,1 нг/мл были достигнуты в течение первого дня к 6, 6 и 24 ч соответственно, с последующим медленным снижением. Через 4 недели средние концентрации составили 0,7; 1,0 и 1,4 нг/мл соответственно.

В среднем после четырёх инъекций каждые 4 недели концентрация ланреотида в плазме достигала постоянного значения (равновесного состояния). Средние значения Cmax составили 3,8; 5,7 и 7,7 нг/мл для дозировок 60 мг, 90 мг и 120 мг соответственно. Средние значения минимальной концентрации (Cmin) составили 1,8; 2,5 и 3,8 нг/мл соответственно. Колебания между Cmax и Cmin в равновесном состоянии были умеренными: от 81 до 108%.

У пациентов с ГЭП-НЭО при введении геля 120 мг (n=290) отмечалось быстрое начальное высвобождение ланреотида со средним Cmax 7,49 ± 7,58 нг/мл (достигнуто в первый день после однократной инъекции). Равновесные концентрации достигались после 5 инъекций каждые 28 дней и поддерживались до 96 недели. При равновесных значениях средняя величина Cmax составила 13,9 ± 7,44 нг/мл, средняя концентрация в плазме — 6,56 ± 1,99 нг/мл.

Распределение. Фармакокинетические параметры после внутривенного введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с равновесным объёмом распределения 16,1 л. Связь с белками плазмы крови — слабая.

Биотрансформация. Данные о метаболизме ланреотида в доступных источниках не приведены. Ланреотид не является субстратом цитохромов Р450.

Элиминация. После внутривенного введения общий клиренс составил 23,7 л/ч, период полувыведения — 1,14 ч, среднее время определения препарата в плазме — 0,68 ч. Менее 5% ланреотида выводится почками, менее 0,5% неизменённого ланреотида обнаруживается в кале (что указывает на наличие некоторой доли билиарной экскреции). Средний период полувыведения при глубоком подкожном введении составил 49,8 ± 28,0 дней (обусловлен длительным высвобождением из депо-формы).

Глубокие подкожные инъекции в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг у пациентов с акромегалией демонстрируют линейный фармакокинетический профиль.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида с обусловленным этим увеличением периода полувыведения и AUC. В популяции ФК-анализа у пациентов с ГЭП-НЭО (n=165, лёгкая и средняя степень почечной недостаточности) влияния на клиренс ланреотида обнаружено не было.

Нарушение функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени наблюдается уменьшение клиренса на 30%. При нарушениях функции печени любой степени объём распределения и среднее время удержания ланреотида в организме возрастает. Клинических данных о применении у пациентов с ГЭП-НЭО и нарушением функции печени нет.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени удержания ланреотида в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми людьми. Возраст не влиял на клиренс и объём распределения в популяции ФК-анализа у 122 пациентов с ГЭП-НЭО в возрасте от 65 до 85 лет.

• Лечение пациентов с акромегалией, у которых концентрация ГР и/или ИФР-1 остаётся повышенной после оперативного лечения и/или лучевой терапии; или пациентов, которым показано проведение медикаментозной терапии (Гель для подкожного введения пролонгированного действия)
• Терапия клинических симптомов акромегалии (Гель для подкожного введения пролонгированного действия)
• Терапия гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (ГЭП-НЭО) степени 1 или 2 (с индексом пролиферации опухоли [Ki-67] < 10%), имеющих происхождение из средней кишки (тонкая кишка, правый отдел толстой кишки, червеобразный отросток), поджелудочной железы или из неуточнённого первичного очага (за исключением опухолей левой половины ободочной кишки, прямой кишки) у пациентов с несекретирующими местнораспространёнными или метастатическими опухолями (Гель для подкожного введения пролонгированного действия)
• Терапия симптомов карциноидного синдрома при нейроэндокринных опухолях (Гель для подкожного введения пролонгированного действия)

• Гиперчувствительность к ланреотиду, соматостатину или к родственным пептидам, или к любому из вспомогательных веществ (вода для инъекций, уксусная кислота ледяная).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Холелитиаз
• Беременность и период грудного вскармливания
• Сахарный диабет
• Брадикардия (в начале терапии — у пациентов с брадикардией)

Беременность. Данные о применении ланреотида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность без развития тератогенных эффектов. Не исключён риск для беременной женщины и плода. В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять ланреотид во время беременности.

Лактация. Сведения о проникновении ланреотида в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключён риск для новорождённых (детей). Ланреотид не следует применять в период грудного вскармливания.

По данным исследований на животных, выявлено снижение фертильности у самок крыс вследствие ингибирования секреции гормона роста при применении доз, превосходящих терапевтические дозы у человека. Данные о влиянии на фертильность у людей в источнике не приведены.

Режим дозирования

Препарат вводится только медицинским персоналом (либо самим пациентом или его близкими после специального обучения у врача). Введение — глубоко подкожно в верхний наружный квадрант ягодицы или в верхнюю наружную часть бедра. Один шприц предназначен только для однократного введения.

Пациенты с акромегалией

У пациентов, получающих терапию аналогами соматостатина в первый раз, рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг – 120 мг каждые 28 дней.

Перевод с предшествующей терапии ланреотидом (лиофилизат для в/м введения):

• 30 мг каждые 14 дней → начальная доза 60 мг каждые 28 дней
• 30 мг каждые 10 дней → начальная доза 90 мг каждые 28 дней
• 30 мг каждые 7 дней → начальная доза 120 мг каждые 28 дней

В дальнейшем доза подбирается индивидуально в зависимости от ответной реакции (клинические симптомы, концентрация ГР и/или ИФР-1):

• При получении концентрации ГР < 1 нг/мл, нормализации ИФР-1 и исчезновении симптомов: возможно снижение ежемесячной дозы или удлинение интервала для дозы 120 мг — каждые 42–56 дней.
• При хорошем контроле (ГР менее 2,5 нг/мл, но выше 1 нг/мл; нормализация ИФР-1) на дозе 60 мг или 90 мг: поддержание текущей дозы или переход на 120 мг с увеличенным интервалом (56 или 42 дня соответственно).
• При недостаточном контроле (ГР > 2,5 нг/мл или ИФР-1 выше нормы): увеличение дозы до максимальной — 120 мг каждые 28 дней.

Всем пациентам показан регулярный долгосрочный контроль клинических симптомов, концентраций ГР и ИФР-1, а также мониторинг размера опухоли гипофиза.

Пациенты с ГЭП-НЭО степени 1 или 2

Рекомендуемая доза: 120 мг каждые 28 дней. Терапия продолжается столько, сколько необходимо для контроля опухоли.

Пациенты с симптомами карциноидного синдрома

Рекомендуемая начальная доза: 60 мг – 120 мг каждые 28 дней. В дальнейшем доза подбирается в зависимости от достигнутого уменьшения клинических симптомов карциноидного синдрома.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек/печени: нет необходимости корректировать начальную дозу, так как предполагается, что концентрация ланреотида в плазме в данных популяциях находится в том же диапазоне и аналогично переносится. Отсутствуют клинические данные о применении у пациентов с ГЭП-НЭО и нарушением функции печени.

Пожилые пациенты: нет необходимости корректировать начальную дозу.

Дети и подростки до 18 лет: применение противопоказано (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Инфекции и инвазии

Абсцесс в месте введения — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Нечасто [1]*

Снижение аппетита — Нечасто [1]**

Гипергликемия — Нечасто [1]*

Сахарный диабет — Нечасто [1]*

Снижение концентрации натрия в крови — Нечасто [1]*

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто [1]*

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто [1]

Головная боль — Нечасто [1]

Заторможённость — Нечасто [1]**

Нарушения со стороны сердца

Синусовая брадикардия — Нечасто [1]*

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к лицу — Нечасто [1]*

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1]

Боль в животе — Часто [1]

Жидкий стул — Часто [1]*

Тошнота — Часто [1]

Рвота — Часто [1]

Запор — Часто [1]

Метеоризм — Часто [1]

Вздутие живота — Часто [1]

Дискомфорт в животе — Часто [1]*

Диспепсия — Часто [1]

Стеаторея — Нечасто [1]**

Изменение цвета каловых масс — Нечасто [1]

Панкреатит — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Часто [1]

Расширение желчных протоков — Нечасто [1]*

Холецистит — Частота неизвестна [1]

Холангит — Частота неизвестна [1]

Повышение концентрации билирубина в крови — Часто [1]*

Повышение активности АЛТ — Часто [1]*

Повышение активности АСТ — Нечасто [1]*

Отклонение от нормы активности АСТ — Часто [1]*

Отклонение от нормы активности АЛТ — Часто [1]*

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Нечасто [1]*

Отклонение от нормы концентрации билирубина в крови — Нечасто [1]*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Нечасто [1]

Гипотрихоз — Нечасто [1]*

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Костно-мышечная боль — Нечасто [1]**

Миалгия — Нечасто [1]**

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто [1]

Усталость — Часто [1]

Боль в месте введения — Часто [1]

Припухлость в месте введения — Часто [1]

Уплотнение в месте введения — Часто [1]

Узелковые утолщения в месте введения — Часто [1]

Зуд в месте введения — Часто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации глюкозы в крови — Часто [1]*

Повышение содержания гликированного гемоглобина — Часто [1]*

Снижение массы тела — Часто [1]

Снижение активности панкреатических ферментов — Нечасто [1]**

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (включая ангионевротический отёк, анафилаксию, гиперчувствительность) — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Специфических данных о передозировке ланреотида нет. В случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.

Циклоспорин

Фармакологический эффект ланреотида на желудочно-кишечный тракт может снижать абсорбцию в кишечнике одновременно принимаемых препаратов, в том числе циклоспорина. При одновременном применении ланреотида и циклоспорина может снижаться относительная биодоступность циклоспорина; вследствие этого может возникнуть необходимость корректировать дозу циклоспорина.

Бромокриптин

Существуют ограниченные опубликованные данные, указывающие на то, что при одновременном применении аналогов соматостатина и бромокриптина может повыситься биодоступность бромокриптина.

Препараты, снижающие частоту сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и другие)

При одновременном применении ланреотида и лекарственных средств, снижающих ЧСС, может возникнуть эффект небольшого дополнительного снижения ЧСС. В этом случае может понадобиться коррекция дозы одновременно принимаемого препарата.

Препараты, метаболизируемые CYP3A4 с низким терапевтическим индексом (хинидин, терфенадин)

Аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс препаратов, метаболизируемых CYP3A4, предположительно из-за угнетения секреции ГР. Нельзя исключать аналогичный эффект для ланреотида.

Мониторинг содержания глюкагона, инсулина в крови. Корректировка доз инсулина при сахарном диабете.

Обязательное УЗИ обследование желчного пузыря перед лечением и каждые 6 месяцев.