Ланаделумаб (Lanadelumab)

Ланаделумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG1/каппа-легкая цепь). Ланаделумаб ингибирует протеолитическую активность активированного калликреина в плазме. Повышение активности калликреина в плазме вызывает приступ ангионевротического отека у пациентов с НАО посредством протеолиза кининогена с высокой молекулярной массой (HMWK) с последующим образованием расщепленного кининогена с высокой молекулярной массой (cHMWK) и высвобождением брадикинина. Ланаделумаб обеспечивает длительный контроль активности калликреина в плазме и, тем самым, ограничивает образование брадикинина у пациентов с НАО [1, 2]. Фармакодинамические эффекты: зависимое от концентрации ингибирование калликреина, измеренное как снижение концентрации cHMWK, было продемонстрировано после подкожного введения препарата в дозе 150 мг 1 раз в 4 недели, 300 мг 1 раз в 4 недели или 300 мг 1 раз в 2 недели пациентам с НАО. Фармакокинетическая-фармакодинамическая взаимосвязь между ланаделумабом и cHMWK описывается с помощью непрямой фармакологической модели экспозиция-ответная реакция. Наибольшее снижение скорости образования cHMWK, на 53,7%, было достигнуто при экспозиции ланаделумаба в концентрации полумаксимального ингибирования (IC50), равной 5705 нг/мл [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность подтверждена, главным образом, результатами исследования HELP — многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах с участием 125 пациентов (115 взрослых и 10 подростков) с НАО I или II типа. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех параллельных групп лечения (плацебо, ланаделумаб 150 мг 1 раз/4 недели, ланаделумаб 300 мг 1 раз/4 недели или ланаделумаб 300 мг 1 раз/2 недели в виде подкожной инъекции) в течение 26 недель терапии. Во всех группах терапии ланаделумабом отмечено статистически значимое снижение средней частоты приступов НАО по сравнению с группой плацебо по всем первичным и вторичным конечным точкам. Доля пациентов, у которых отсутствовали приступы в течение последних 16 недель исследования, составила 77% в группе лечения препаратом в дозе 300 мг 1 раз/2 недели по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Во всех группах терапии наблюдалось клинически значимое улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по данным опросника AE-QoL [1, 2]. В продленном неконтролируемом исследовании HELP (212 пациентов, медиана наблюдения около 30 месяцев) наблюдалось устойчивое снижение частоты приступов НАО, общий показатель снижения частоты приступов составил 87,4%. Средняя доля дней без приступов составила 97,7% [1, 2].

Фармакокинетику однократного и многократного введения ланаделумаба изучали у пациентов с НАО. Фармакокинетика ланаделумаба показала линейный дозозависимый характер в диапазоне доз до 400 мг и воспроизводимую экспозицию после подкожного введения препарата в течение до 12 месяцев. Абсолютная биодоступность ланаделумаба после подкожного введения не была определена. В исследовании HELP у пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз/2 недели, среднее (SD) значение площади под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCtau,ss), максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmax,ss) и минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin,ss) составили 408 мкг·сут/мл (138), 34,4 мкг/мл (11,2) и 25,4 мкг/мл (9,18), соответственно. Предполагаемое время для достижения равновесной концентрации составило около 70 суток [1, 2].

Всасывание. После подкожного введения ланаделумаба время до достижения максимальной концентрации составляет около 5 суток. Место подкожной инъекции (бедро, плечо или живот) и факт самостоятельного выполнения инъекции не влияли на абсорбцию ланаделумаба [1, 2].

Распределение. Среднее значение (SD) объема распределения ланаделумаба у пациентов с НАО составляет 14,5 л (4,53). Ланаделумаб является терапевтическим моноклональным антителом и, как предполагается, не связывается с белками плазмы [1, 2].

Элиминация. Среднее (SD) значение общего клиренса ланаделумаба составляет 0,0297 л/час (0,0124), а терминальный период полувыведения равен 14 суткам. В связи с тем, что моноклональные антитела к IgG, в основном, элиминируются путем внутриклеточного катаболизма, влияние почечной или печеночной недостаточности на клиренс ланаделумаба маловероятно [1, 2].

Особые группы пациентов. Никаких специальных исследований параметров фармакокинетики ланаделумаба у особых групп пациентов, включая критерии пола, возраста, наличие беременности, почечной или печеночной недостаточности, не проводилось. Результаты анализа популяционной фармакокинетики, скорректированной по массе тела, не выявили очевидного влияния расы, пола или возраста (от 12 до 75 лет) на клиренс или объем распределения ланаделумаба. Хотя масса тела была идентифицирована как важный фактор, определяющий вариабельность клиренса, режим дозирования 300 мг 1 раз/2 недели позволял получить достаточную экспозицию для целевого показания. Результаты анализа популяционной фармакокинетики не показали влияния почечной недостаточности (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² [легкая степень] и от 30 до 59 мл/мин/1,73 м² [среднетяжелая степень]) на клиренс или объем распределения ланаделумаба [1, 2].

• Профилактика рецидивирующих приступов наследственного ангионевротического отека (НАО) у пациентов в возрасте 12 лет и старше (D84.1) (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к ланаделумабу [1, 2]
• Детский возраст до 12 лет (недостаточно клинических данных) [2]
• Беременность и период грудного вскармливания [2]

В источниках отдельный перечень состояний, требующих применения ланаделумаба с осторожностью, не приведен.

Беременность. Данные о применении ланаделумаба у беременных женщин либо отсутствуют, либо крайне ограниченны. Исследования, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного токсичного влияния препарата на репродуктивную функцию и развитие плода. В исследованиях пре- и постнатального развития у беременных яванских макак, которым вводили ланаделумаб 1 раз в неделю в дозах 10 или 50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз), не выявлено влияния ланаделумаба на беременность и роды, эмбриофетальное развитие, выживаемость, рост и/или постнатальное развитие детенышей. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения ланаделумаба во время беременности [1, 2].

Лактация. Отсутствуют данные о выделении ланаделумаба в грудное молоко. Известно, что человеческие иммуноглобулины IgG выделяются в грудное молоко в первые дни после родов, но вскоре их концентрация снижается. Следовательно, в этот короткий период невозможно исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. В дальнейшем, при наличии показаний, ланаделумаб можно применять во время грудного вскармливания [1].

Оценка влияния ланаделумаба на фертильность человека не проводилась. Установлено, что ланаделумаб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок яванских макак. В ходе 13-недельного исследования было установлено, что ланаделумаб при подкожном введении в дозах 10–50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз) 1 раз в неделю не влиял на фертильность самцов или самок. В ходе исследования фертильности экспозиция у половозрелых яванских макак была примерно в 20 и 22 раза выше, чем после введения препарата в дозе 300 мг 1 раз/2 недели в пересчете на Cmax и AUC, соответственно [1, 2].

Раствор для подкожного введения (взрослые и подростки 12 лет и старше): применение необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с НАО. Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг ланаделумаба 1 раз в 2 недели. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза может быть снижена до 300 мг 1 раз в 4 недели, особенно пациентам с низкой массой тела. Препарат не предназначен для лечения острых приступов НАО. Только для подкожного введения — в область живота, бедра или верхней наружной части плеча, с чередованием мест введения. Препарат может вводиться пациентом самостоятельно или лицом, осуществляющим уход за пациентом, после прохождения обучения технике подкожных инъекций [1, 2].

Введение пропущенной дозы: пропущенную дозу следует ввести как можно скорее, при этом интервал между дозами должен составлять не менее 10 суток при режиме дозирования каждые 2 недели и не менее 24 дней при режиме дозирования каждые 4 недели [1].

Особые группы пациентов: возраст пациента не влияет на экспозицию ланаделумаба — коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились; предполагается, что печеночная недостаточность не влияет на экспозицию, коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводились; предполагается, что почечная недостаточность не влияет на экспозицию или профиль безопасности, коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены [1, 2].

Флакон: необходимую дозу набирают в асептических условиях из флакона в шприц с помощью тупоконечной иглы 18G, после чего иглу заменяют на иглу для подкожных инъекций 27G. Химическая и физическая стабильность после набора в шприц продемонстрирована в течение 2 часов при температуре не выше 25 °C и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °C [2].

Предварительно заполненный шприц: готов к использованию, перед инъекцией требуется выдержать при комнатной температуре 15–30 минут. Каждый шприц предназначен только для однократного применения [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности* — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Макуло-папулезная сыпь — Часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакции в месте инъекции** — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Случаев передозировки не зарегистрировано. Доступная информация для идентификации признаков и симптомов передозировки отсутствует [1, 2].

Лечение. В случае появления симптомов рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Доступный антидот отсутствует [1, 2].

Ингибитор C1-эстеразы

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Учитывая характеристики ланаделумаба, фармакокинетических взаимодействий с одновременно применяемыми лекарственными препаратами не предполагается. Как предполагается, сопутствующее применение ингибитора C1-эстеразы в качестве неотложной терапии оказывает аддитивное действие на индуцированный ланаделумабом cHMWK-ответ, исходя из механизма действия ланаделумаба и ингибитора C1-эстеразы [1, 2].

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название и номер серии используемого лекарственного препарата должны быть четко задокументированы [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. Были отмечены реакции гиперчувствительности. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать соответствующую терапию [1, 2].

Общие указания. Препарат не предназначен для лечения острых приступов НАО. В случае развития острого приступа НАО необходимо начать индивидуально подобранную неотложную терапию другими одобренными лекарственными препаратами. Клинические данные о применении ланаделумаба у пациентов с НАО и нормальной активностью C1-ингибитора отсутствуют [1, 2].

Влияние на показатели свертывающей системы крови. Ланаделумаб может повышать значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в результате взаимодействия ланаделумаба с методом определения АЧТВ. Реагенты, применяемые для определения АЧТВ, инициируют внутренний путь коагуляции посредством активации плазменного калликреина в контактной системе. Ингибирование плазменного калликреина ланаделумабом может увеличить АЧТВ, определяемое с помощью этого метода. Ни одно из повышений АЧТВ у пациентов, получавших препарат, не ассоциировалось с патологическим кровотечением. Не наблюдалось различий в значениях международного нормализованного отношения (МНО) между группами терапии [1, 2].

Иммуногенность. Лечение ланаделумабом ассоциировалось с выработкой антител к лекарственному препарату у 11,9% (10/84) пациентов, у всех пациентов титры антител были низкими. Нейтрализующие антитела к ланаделумабу были обнаружены у 2,4% (2/84) пациентов. Выработка антител к ланаделумабу, в том числе нейтрализующих антител, не оказывала неблагоприятного влияния на фармакокинетический и фармакодинамический профили или клинический ответ на лекарственный препарат [1, 2].

Лекарственный препарат не обладает каким-либо значимым влиянием на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами [1, 2].