Ламивудин + Фосфазид (Lamivudinum + Phosphazidum)

Механизм действия

Действующие вещества — фосфазид и ламивудин — являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ. Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ) — азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro. Резистентность Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией М184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия, включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. Мутация М184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы. Существует две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию Т69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к НИОТ. Клиническая эффективность В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Всасывание. Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80–85 %, фосфазида — 20 %, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) — 83,7 %. После приема внутрь максимальные концентрации фосфазида и ламивудина в плазме крови (Cmax) отмечаются через 4–5 ч и 0,25–2 ч и составляют 19–22 мкг/мл и 1,3–1,8 мкг/мл соответственно.

Распределение. Фосфазид проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15–64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Биотрансформация. Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5'-глюкуронида. 5'-глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и слабой связи с белками плазмы крови.

Элиминация. Метаболит фосфазида (5'-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой. Период полувыведения фосфазида из организма составляет 3–4 ч. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0,32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный период полувыведения из клеток (16–19 часов) по сравнению с периодом полувыведения из плазмы крови (5–7 часов).

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Данные по фармакокинетике фосфазида и ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию фосфазида. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

• Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг + 400 мг [1])

• Гиперчувствительность к ламивудину, фосфазиду.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.
• Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы с фиксированной комбинацией доз).
• Нарушение функции печени (для данной лекарственной формы с фиксированной комбинацией доз).

• Выраженная тошнота, рвота.
• Анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л).
• Повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы).
• Гиперкреатининемия.
• Нейтропения (ниже 0,5×10⁹/л).
• Тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л).
• Пожилой возраст.

Беременность. Показано, что лечение фосфазидом беременных женщин снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности в настоящее время недостаточно. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Следовательно, препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Лактация. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Данные о влиянии комбинации ламивудин+фосфазид на фертильность у людей в источнике не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг + 400 мг (взрослые): Препарат принимают внутрь перед едой или независимо от приема пищи по 1 таблетке 2 раза в сутки. Для обеспечения точности дозирования таблетки рекомендуется проглатывать целиком. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациенты детского возраста: данные по применению препарата у детей отсутствуют; применение у детей до 18 лет противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: данные по применению у лиц пожилого возраста отсутствуют. При лечении пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения: нарушение функции почек и изменение гематологических показателей.

Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина. У таких пациентов рекомендуется применение отдельных препаратов фосфазида и ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени: вследствие возможной кумуляции фосфазида из-за снижения глюкуронирования может потребоваться коррекция дозы препарата. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется применение отдельных препаратов фосфазида и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (иногда в тяжелой форме) — фосфазид — Нечасто [1]

Гранулоцитопения — фосфазид — Редко [1]

Нейтропения и анемия (иногда в тяжелой форме) — ламивудин — Нечасто [1]

Тромбоцитопения — ламивудин — Нечасто [1]

Истинная эритроцитарная аплазия — ламивудин — Очень редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлактатемия — Часто [1]

Лактоацидоз — Очень редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — фосфазид — Нечасто [1]

Головная боль — ламивудин — Часто [1]

Бессонница — Часто [1]

Периферическая нейропатия, в том числе парестезии — Очень редко [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, назальные симптомы — Часто [1]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, тяжесть в эпигастрии, диарея — фосфазид — Часто [1]

Тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея — ламивудин — Часто [1]

Панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы — Редко [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) — Нечасто [1]

Гепатит — Редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, алопеция — Часто [1]

Ангионевротический отек — Редко [1]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, мышечные нарушения — Часто [1]

Рабдомиолиз — Редко [1]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Чувство усталости, недомогание, лихорадка — Часто [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сведений о случаях передозировки препарата нет. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке фосфазида и ламивудина, кроме тех, которые перечислены в разделе «Нежелательные лекарственные реакции».

Лечение. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось. В случае интоксикации фосфазидом гемодиализ и перитонеальный диализ существенно усиливают выведение глюкуронового метаболита фосфазида.

Поскольку препарат содержит фосфазид и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов.

Ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол)

Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияния. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза.

Зидовудин

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Cmax зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Совместное применение фосфазида с зидовудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Ставудин

Совместное применение фосфазида со ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ. Следует избегать одновременного применения ставудина, зидовудина и фосфазида.

Кладрибин

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение препарата и кладрибина не рекомендовано.

Эмтрицитабин и препараты, содержащие ламивудин

Препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными препаратами. Кроме того, препарат не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом (глюкуронирование)

Фосфазид элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм фосфазида.

ЛС с усилением миелотоксичности

Совместное применение с доксорубицином, β-интерфероном, амфотерицином В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.

Диданозин, фоскарнет натрия, интерферон

Совместное применение фосфазида с ламивудином, β-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Индивидуальный подбор дозы. При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты фосфазида и ламивудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Передача ВИЧ-инфекции. Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови; пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции. Несмотря на прием препарата или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что побочные эффекты и другие симптомы могут быть проявлениями не только терапии, но и самой ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний.

Резистентность. Нерегулярность приема препарата пациентом (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимость замены препарата.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы. В этом случае рекомендуется прием отдельных препаратов фосфазида и ламивудина.

Панкреатит. У некоторых пациентов, принимавших ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Лечение необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин. Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая слабость, анорексия, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета.

Заболевания печени. В случае если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг. Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом B (HBV) при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены препарата у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B следует рассмотреть возможность периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита B.

Остеонекроз. Несмотря на то что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Тройная нуклеозидная терапия. Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме один раз в сутки.

Масса тела и обмен веществ. Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Не проводилось специального изучения влияния фосфазида и ламивудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов фосфазида и ламивудина.