L-треонил-L-лизил-L-пролил-L-аргинил-L-пролин (L-threonyl-L-lysyl-L-prolyl-L-arginyl-L-proline)

Предполагается, что механизм действия оренетида при лечении снижения сексуального влечения у женщин связан с воздействием на сигнальные пути головного мозга, ответственные за регуляцию сексуального и репродуктивного поведения, а также сопутствующих физиологических и гуморальных реакций. По данным доклинических исследований оренетид модулирует электрофизиологическую активность нейронов гипоталамуса мозга, изменяя ГАМК-А-рецептор-зависимую амплитуду ингибирующего постсинаптического тока (ГАМК-рецепторы — рецепторы, управляемые гамма-аминомасляной кислотой). ГАМК-А рецепторы ответственны за быструю ингибирующую трансмиссию в мозге. Оренетид модулирует активность специфических подтипов αβγ ГАМК-А рецепторов: α1β3γ2, и значительно меньше α5β2γ2. α1β3γ2 рецепторы преимущественно экспрессируются в гипоталамусе, α5β2γ2 рецепторы — в коре головного мозга. Рецепторы αβγ в основном являются постсинаптическими, опосредующими фазовое нейрональное ингибирование. Ранее установлено, что гипоталамус участвует в регулировании сексуального поведения, и важную роль в этом процессе играет ГАМК-система, однако точные молекулярные механизмы формирования и регулирования женского сексуального поведения и, в частности, влечения пока неизвестны. В клинических исследованиях оренетид превосходил по эффективности плацебо у пациенток со снижением сексуального влечения, которое сопровождалось дистрессом (не менее 15 баллов по шкале FSDS-R), при наличии нормального менструального цикла. В частности, в клиническом исследовании III фазы BP101-SD02-RUS на фоне применения оренетида среднее изменение числа удовлетворительных половых актов, стандартизированных к 28-дневному периоду, по сравнению с исходными данными составило 4,59±5,57 (95 % доверительный интервал (ДИ): 3,44–5,73), в сравнении с 2,82±4,77 (95 % ДИ: 1,82–3,82) в группе плацебо. Разность средних изменений в группах составила 1,76 (95,9 % ДИ: 0,19–3,34), а разность скорректированных средних изменений — 1,83 (95,9 % ДИ: 0,28–3,39) в пользу оренетида. Пациентки также отмечали увеличение числа испытываемых оргазмов, улучшение лубрикации (выделения смазки) и уменьшение связанного с сексом стресса и беспокойства (дистресса). Клинический эффект оренетида (увеличение сексуального влечения, уменьшение связанного с сексом дистресса) сохранялся в течение 2 месяцев после завершения применения препарата.

Всасывание. При интраназальном введении оренетид практически не обладает системной биодоступностью; после распыления на слизистую оболочку носовой полости эффект препарата предположительно реализуется через воздействие на дендриты нейронов обонятельного нерва. При применении терапевтической дозы — 2 мг в сутки — достигаемые концентрации оренетида в плазме крови находятся ниже предела количественного определения современных аналитических методов (нижний предел количественного определения — 0,5 нг/мл).

Распределение. Данные отсутствуют.

Биотрансформация. В крови оренетид быстро распадается до отдельных аминокислот протеолитическими ферментами крови.

Элиминация. Данные отсутствуют.

Особые группы. Данные отсутствуют.

• Лечение снижения сексуального влечения у женщин в возрасте от 21 года, которое сопровождается дистрессом (не менее 15 баллов по шкале Female Sexual Distress Scale-Revised (FSDS-R)), при наличии нормального менструального цикла (Спрей назальный дозированный [1])

• Гиперчувствительность к оренетиду.

• Возраст до 21 года.

• Острые или хронические заболевания носовой полости и носоглотки.

• Сопутствующие психические заболевания: расстройство половой идентификации; первичная аноргазмия; отвращение к половым контактам; парафилия; сексуальные болевые расстройства (вагинизм, диспареуния); сексуальная дисфункция, обусловленная наличием сопутствующих соматических заболеваний; биполярное аффективное расстройство; шизофрения; большое депрессивное расстройство или суицидальное поведение.

• Беременность.

• Период грудного вскармливания.

• Хроническая сердечная недостаточность.

• Ишемическая болезнь сердца.

• Нарушения сердечного ритма.

• Неконтролируемая артериальная гипертензия.

• Неконтролируемый сахарный диабет.

• Гипотиреоз и гипертиреоз.

• Нарушение функции печени и почек.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (например, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта).

• Бронхиальная астма.

• Псориаз.

• Неконтролируемые судорожные приступы.

• Одновременное применение гормональных методов контрацепции.

• Сопутствующие психические заболевания (безопасность применения у таких пациенток не изучалась).

Беременность. Данные относительно применения оренетида во время беременности отсутствуют. Применение препарата во время беременности противопоказано.

Лактация. Данные относительно применения оренетида в период грудного вскармливания отсутствуют. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии оренетида на фертильность отсутствуют.

Спрей назальный дозированный, 1 мг/доза (взрослые женщины): по 1 впрыскиванию (1 доза — 1 мг) в каждый носовой ход (общее количество — 2 дозы — 2 мг) 1 раз в сутки, предпочтительно в первой половине дня. Длительность терапии составляет 28 дней. В случае пропуска дозы препарат следует применить сразу, как только пациентка об этом вспомнит; двойную дозу для компенсации пропущенной применять не следует.

Способ применения — интраназально. Снять защитный колпачок и стопорное кольцо; флакон готов к использованию. При применении спрея флакон необходимо держать в вертикальном положении. Для обеспечения точного дозирования при нажатии на дозирующую насадку (пробку-помпу) необходимо опускать ее вниз до упора. Перед первым применением препарата необходимо 2–3 раза нажать на дозирующую насадку вниз до упора, осуществив «холостые» впрыскивания для заполнения дозирующей насадки раствором препарата. Перед применением следует убедиться в свободном носовом дыхании и при необходимости осторожно высморкаться для очистки носовых ходов. Носик дозирующей насадки вставляют в носовой ход; во время впрыскивания следует легко вдохнуть носом. Выполняют по одному впрыскиванию в каждый носовой ход. В течение 5–10 минут после впрыскивания высмаркивание или другие способы очистки носовых ходов не рекомендованы.

Дети: препарат предназначен только для применения у взрослых женщин с 21 года; применение в возрасте до 21 года противопоказано (см. раздел 14). В тексте инструкции отдельно указано, что применение противопоказано «у детей в возрасте до 18 лет» [1].

Эндокринные нарушения

Гиперпролактинемия — Нечасто

Психические нарушения

Раздражительность — Часто

Тревожность — Нечасто

Гипомания (возбужденность, повышенная активность) — Нечасто

Агрессия — Нечасто

Эйфория (излишне повышенное настроение) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Сонливость — Часто

Парестезия (ощущения жжения, покалывания, ползания мурашек) — Часто

Бессонница — Нечасто

Тремор — Нечасто

Вертиго (головокружение) — Нечасто

Гиперестезия (повышенная чувствительность) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухость слизистой оболочки носа — Часто

Заложенность носа — Часто

Дискомфорт в носовой полости — Нечасто

Ринорея (водянистые слизистые выделения из носа) — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Метеоризм — Часто

Тошнота — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Боль в нижней части живота — Нечасто

Запор — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Задержка менструаций — Часто

Гипоменорея (уменьшение объема менструального кровотечения) — Часто

Полименорея (увеличение объема менструального кровотечения) — Часто

Дисменорея (болезненные менструации) — Нечасто

Недостаточная лубрикация (выделение смазки) — Нечасто

Генитальный зуд (зуд половых органов) — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Сухость в носу — Часто

Раздражение в носу — Часто

Ощущение неприятного запаха в носу — Часто

Боль в носу — Нечасто

Парестезия в носу (ощущения жжения, покалывания, ползания мурашек) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение содержания эозинофилов в крови — Нечасто

Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в крови — Нечасто

Повышение концентрации лютеинизирующего гормона в крови — Нечасто

Повышение концентрации тестостерона в крови — Нечасто

Повышение концентрации эстрадиола в крови — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинических симптомов передозировки до настоящего времени не наблюдалось даже при значительном превышении дозы препарата (до 5 мг) в течение 2 недель интраназального введения.

Лечение. Данные отсутствуют.

Интраназальные лекарственные средства (сосудосуживающие и другие)

Межлекарственное взаимодействие оренетида с другими интраназальными препаратами (сосудосуживающими и другими) не изучалось. Теоретически совместное применение с подобными препаратами может снижать эффективность оренетида и увеличивать риск развития, выраженность или продолжительность местных нежелательных реакций оренетида (чувство заложенности носа, сухость, раздражение, боль, парестезия в носу).

Исходя из химической структуры оренетида, наличие фармацевтически несовместимых комбинаций не предполагается, поскольку препарат быстро разрушается в крови и в желудочно-кишечный тракт не поступает.

Гормональная контрацепция. Следует соблюдать осторожность у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции. В ходе клинических исследований не было выявлено никаких признаков того, что оренетид мог бы снижать эффективность гормональных средств контрацепции. Часть участвовавших в клиническом исследовании II фазы пациенток (17 из 55 (30,9 %)) получали оренетид на фоне применения гормональных средств контрацепции; безопасность препарата у таких пациенток не отличалась от безопасности препарата у всех включенных в исследование пациенток.

Ограничение сроков и дозы применения. Рекомендуется не превышать максимальные сроки и рекомендованную дозу при применении препарата. Пациентку необходимо проинструктировать о том, что при отсутствии эффекта от проводимой терапии следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Сопутствующие психические заболевания. Следует соблюдать осторожность у пациенток с сопутствующими психическими заболеваниями, поскольку безопасность применения препарата у таких пациенток не изучалась.

Депрессия и суицидальные мысли. Пациентку необходимо проинструктировать о том, что при появлении любых симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей следует немедленно сообщить об этом врачу. В клинических исследованиях оренетид получали в том числе пациентки с легкой или умеренной депрессией (результат 10–19 баллов по шкале депрессии Бека, без признаков истинного депрессивного расстройства): 2 из 55 (3,6 %) пациенток в исследовании II фазы и 18 из 95 (18,9 %) пациенток в исследовании III фазы; препарат не оказывал негативного влияния на выраженность депрессии.

Информирование лечащего врача. Пациентку следует предупредить о том, что если ей будут назначаться какие-либо препараты по поводу имеющегося неврологического или психического заболевания, она должна сообщить врачу о том, что проходит лечение оренетидом.

Отсутствуют данные о влиянии оренетида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.