Кетоконазол (Ketoconazole)

применение (без рекомендованного периода или процедуры выведения лефлуномида) других препаратов, которые вызывают гепатотоксичность, может усиливать риск повреждения печени, связанного с лефлуномидом. Считается, что риск распространяется на терифлуномид, его основной активный метаболит, поскольку рекомендуемые дозы обоих препаратов приводят к одинаковому диапазону концентраций терифлуномида в плазме. При применении лефлуномида сообщалось о повышении активности печеночных трансаминаз, гепатите, желтухе/холестазе, печеночной недостаточности и остром некрозе печени. Повышение уровня ферментов печени, как правило, было незначительным (в 2 раза превышало верхнюю границу нормы или менее) и проходило при продолжении лечения. Заметное повышение (более чем в 3 раза ВГН) возникало нечасто и в большинстве случаев обращалось при снижении дозы или прекращении лечения. Однако о смертельных случаях, связанных с тяжелым повреждением печени сообщалось редко. Обзор отчетов о побочных эффектах лефлуномида, проведенный FDA в 2009 году, выявил 49 случаев тяжелого повреждения печени, в том числе 14 случаев фатальной печеночной недостаточности, в период с августа 2002 года по май 2009 года. Еще пяти пациентам потребовалась трансплантация печени, а у девяти пациентов возникла опасная для жизни ситуация. событие. В этом обзоре одновременное применение других гепатотоксичных препаратов и уже существовавшие заболевания печени были связаны с наибольшим риском повреждения печени во время лечения лефлуномидом. В частности, 46 из 49 пациентов также принимали другие лекарства, которые были связаны с повреждением печени, включая метотрексат, блокаторы ФНО-альфа, гидроксихлорохин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты и статины, а у 14 пациентов уже существовало заболевание печени, такое как активное или хронический гепатит и/или злоупотребление алкоголем. Предполагаемая продолжительность воздействия лефлуномида до развития тяжелого повреждения печени колебалась от 9 дней до 6 лет, причем большинство из них наблюдалось в течение первых 6–12 месяцев лечения.

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 приводит к увеличению экспозиции Аванафила в плазме крови и развитию риска нежелательных явлений, связанных с его приемом. Согласно информации производителя лекарственного препарата Разатас, при одновременном однократном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 Кетоконазола в дозе 400 мг в сутки и Аванафила в дозе 50 мг, наблюдалось увеличение Сmах Аванафила в три раза, экспозиции (AUC) Аванафила в 14 раз, период полувыведения (Т1/2) Аванафила увеличился до 9 ч.

Лекарственный препарат <Кетоконазол> может снижать активность ферментов метаболизма лекарственного препарата <Азитромицин>, повышая его концентрацию в крови.