Иксазомиб (Ixazomib)

Иксазомиба цитрат, неактивная форма лекарственного препарата, является веществом, которое быстро гидролизуется в физиологических условиях в свою биологически активную форму, иксазомиб. Иксазомиб является пероральным, высокоселективным и обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсинподобную активность бета-5 субъединицы протеасомы 20S. Иксазомиб вызывал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб демонстрировал in vitro цитотоксичность в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с рецидивом после нескольких предшествующих терапий, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида показала синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы. В условиях in vitro иксазомиб воздействовал на типы клеток, обнаруженных в микросреде костного мозга, в том числе эндотелиальные клетки сосудов, остеокласты и остеобласты. Кардиоэлектрофизиология. Иксазомиб не удлинял интервал QT в рамках клинически значимого воздействия на основе результатов фармакокинетического и фармакодинамического анализа данных о 245 пациентах. При дозе 4 мг среднее изменение, по сравнению с исходным состоянием интервала QT с корректировкой Фридериция, составило 0,07 мсек (90 % ДИ: -0,22; 0,36) согласно анализу, основанному на модели. Не наблюдалось видимой зависимости между концентрацией иксазомиба и интервалом RR, что предполагает отсутствие клинически значимого действия иксазомиба на ритм сердца.

Всасывание. После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации иксазомиба в плазме составляла один час. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58 % по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Применение с пищей с высоким содержанием жиров снижало AUC иксазомиба на 28 % по сравнению с применением утром натощак.

Распределение. Иксазомиб на 99 % связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 543 л.

Биотрансформация. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70 % всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых концентрациях иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ изофермента CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42 %), 1А2 (26 %), 2В6 (16 %), 2С8 (6 %), 2D6 (5 %), 2C19 (5 %) и 2С9 (< 1 %).

Элиминация. Иксазомиб демонстрирует мультиэкспоненциальный фармакокинетический профиль. По результатам популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс составлял приблизительно 1,86 л/ч с индивидуальной вариабельностью, составлявшей 44 %. Конечный период полувыведения (t₁/₂) иксазомиба составил 9,5 дней. Приблизительно 2-кратное аккумулирование по AUC наблюдалось при еженедельном пероральном дозировании на 15 день. После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-иксазомиба у 5 пациентов с распространённой злокачественной опухолью 62 % поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22 % с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял < 3,5 % введенной дозы.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (КК ≥ 30 мл/мин). Несвязанная AUC была на 38 % выше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Иксазомиб не подвергается диализу. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности; значения несвязанной нормализованной по дозе AUC были на 20 % выше у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23–91 года), пола, площади поверхности тела или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба. Среднее значение AUC было на 35 % выше у пациентов азиатской расы.

• В комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с множественной миеломой, получавших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии (Капсулы 2,3 мг, 3 мг, 4 мг)

• Гиперчувствительность к иксазомибу.
• В связи с совместным применением с леналидомидом и дексаметазоном следует учитывать противопоказания, указанные в общих характеристиках лекарственных препаратов леналидомида и дексаметазона.

• Тромбоцитопения.
• Желудочно-кишечная токсичность (диарея, запор, тошнота, рвота).
• Периферическая нейропатия.
• Периферический отек.
• Кожные реакции (сыпь).
• Печеночная недостаточность.
• Тяжелая степень почечной недостаточности и терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа.
• Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A.

Беременность. Иксазомиб не рекомендован во время беременности, так как он может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Женщины должны избегать наступления беременности в период лечения иксазомибом. Данные о применении иксазомиба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Поскольку иксазомиб применяется совместно с дексаметазоном (слабый или умеренный индуктор изофермента CYP3A4), следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств; женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Иксазомиб применяют совместно с леналидомидом, который имеет схожую с талидомидом структуру и обладает тератогенным действием; должны выполняться условия программы по предупреждению беременности для леналидомида.

Лактация. Неизвестно, проникает ли иксазомиб и его метаболиты в грудное молоко. Данные об испытаниях на животных отсутствуют. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание, так как риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Поскольку иксазомиб применяется совместно с леналидомидом, грудное вскармливание должно быть прекращено из-за применения леналидомида.

Испытания фертильности с иксазомибом не проводились. В доклинических исследованиях у крыс и собак не было обнаружено воздействия иксазомиба на репродуктивные органы ни у самцов, ни у самок.

Капсулы (взрослые): препарат предназначен для приема внутрь. Лечение должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.

Рекомендуемая начальная доза иксазомиба составляет 4 мг один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения, в комбинации с леналидомидом (25 мг ежедневно с 1 по 21 дни цикла) и дексаметазоном (40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни цикла). Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Терапию продолжительностью более 24 циклов следует основывать на индивидуальной оценке риска и пользы.

Капсулу следует принимать 1 раз в неделю (в один и тот же день недели) приблизительно в одно и то же время в течение первых 3-х недель 4-х недельного цикла за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой; ее не следует раздавливать, жевать или открывать. В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥ 72 часов; двойную дозу вместо пропущенной принимать не следует.

Последовательность снижения дозы при нежелательных реакциях: начальная доза 4 мг → первое снижение до 3 мг → второе снижение до 2,3 мг → отмена препарата.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется; при тяжелой степени почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендуется сниженная доза 3 мг. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется; при средней (общий билирубин > 1,5–3 × ВГН) или тяжелой (общий билирубин > 3 × ВГН) степени печеночной недостаточности рекомендуется сниженная доза 3 мг. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Бронхит — Очень часто

Опоясывающий герпес — Часто

Пневмония — Часто

Грибковая и вирусная пневмония (с летальным исходом) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромботическая микроангиопатия — Редко

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Гипокалиемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Периферические нейропатии — Очень часто

Задняя обратимая энцефалопатия (СЗОЭ) — Редко

Поперечный миелит — Редко

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Очень часто

Сердечная недостаточность — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройства зрения (нечёткость зрения, сухость глаз, конъюнктивит, катаракта) — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Запор — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, включая изменение активности ферментов — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек — Очень часто

Усталость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы передозировки обычно соответствуют известным рискам от применения иксазомиба. Передозировка 12 мг (при единовременном приеме) приводила к серьезным нежелательным реакциям, таким как сильная тошнота, аспирационная пневмония, полиорганная недостаточность и смерть.

Лечение. Специфический антидот при передозировке иксазомиба неизвестен. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет выявления нежелательных реакций и обеспечить соответствующую поддерживающую терапию. Иксазомиб не подвергается диализу.

Мощные индукторы изофермента CYP3A

Комплексная терапия иксазомиба с рифампицином снизила Cmax иксазомиба на 54 % и AUC на 74 %. Комплексная терапия с применением сильных индукторов изофермента CYP3A (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и зверобой продырявленный) с иксазомибом не рекомендуется, так как может снизить эффективность иксазомиба. При отсутствии альтернативы следует осуществлять тщательный мониторинг эффективности контроля заболевания.

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A и CYP1A2

Комплексное применение иксазомиба с кларитромицином, сильным ингибитором изофермента CYP3A, не приводит к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба (Cmax снизился на 4 %, AUC увеличилась на 11 %). Совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP1A2 также не привело к клинически значимому изменению. Коррекция дозы иксазомиба при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP3A или CYP1A2 не требуется.

Гормональные (пероральные) контрацептивы

При одновременном применении иксазомиба с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других ферментов и белков-переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Тромбоцитопения. Имеются сообщения о развитии тромбоцитопении при применении иксазомиба, с минимальным числом тромбоцитов, как правило, между 14–21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением к началу следующего цикла. Количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в месяц (более частый контроль в течение первых трех циклов). Тромбоцитопения корригируется путем модификации дозы и переливанием тромбоцитарной массы.

Желудочно-кишечная токсичность. Сообщалось о развитии диареи, запора, тошноты и рвоты, которые в редких случаях требовали применения противодиарейных и противорвотных средств. Необходимо корректировать дозу при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести. При тяжелых желудочно-кишечных реакциях рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия.

Периферическая нейропатия. Следует проверять пациентов на предмет наличия симптомов периферической нейропатии; при их появлении или ухудшении течения может потребоваться модификация дозы.

Периферический отек. Следует оценить первопричины и назначить при необходимости поддерживающее лечение; при симптомах 3 или 4 степени корректировать дозу.

Кожные реакции. В случае развития сыпи 2 степени тяжести или выше реакция купируется поддерживающей терапией или модификацией дозы. При возникновении синдрома Стивенса-Джонсона прием иксазомиба следует прекратить.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). Сообщалось о случаях ТМА, в том числе тромботической тромбоцитопенической пурпуры, некоторые с летальным исходом. Следует проводить тщательное наблюдение; при подозрении на ТМА прием иксазомиба прекратить и обследовать пациента.

Гепатотоксичность. Сообщалось о редких случаях лекарственного поражения печени, гепатоцеллюлярного повреждения, жировой дистрофии печени, холестатического гепатита и гепатотоксичности. Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корректировать дозу при симптомах 3 или 4 степени.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). Редкое обратимое неврологическое нарушение (судороги, гипертензия, головная боль, нарушение сознания и зрения). При развитии СЗОЭ необходимо отменить схему лечения.

Сопутствующая терапия. Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов для снижения риска реактивации вируса опоясывающего герпеса. Пациентам, получающим иксазомиб совместно с леналидомидом и дексаметазоном, рекомендована профилактика тромбоза, основанная на оценке рисков и клинического состояния.

Мощные индукторы изофермента CYP3A. Следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный), которые могут снизить эффективность иксазомиба.

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Если пациенты испытывают какие-либо из этих симптомов, управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.