Ивосидениб (Ivosidenib)

Ивосидениб является ингибитором мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1). Мутантная форма фермента способствует превращению альфа-кетоглутарата (α-KG) в 2-гидроксиглутарат (2-HG), который блокирует клеточную дифференцировку и стимулирует онкогенез. Ивосидениб снижает уровень 2-HG, способствуя восстановлению нормальной дифференцировки клеток.

Особенности системного действия: Препарат вызывает зависимое от концентрации удлинение интервала QTc (в среднем на 17,2 мс при достижении равновесной Cmax).

Абсорбция: После приема внутрь в дозе 500 мг медиана Tmax составляет около 2 часов. Равновесная концентрация в плазме достигается через 14 дней.

Влияние пищи: Прием жирной пищи значительно увеличивает экспозицию: Cmax повышается примерно на 98%, а AUC — на 25%.

Распределение: Кажущийся объем распределения (Vc/F) составляет 3,20 л/кг у пациентов с ОМЛ и 2,97 л/кг у пациентов с холангиокарциномой.

Биотрансформация: Метаболизируется преимущественно путем окисления с участием изофермента CYP3A4. Ивосидениб сам является индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19 и УГТ.

Элиминация: Терминальный период полувыведения составляет около 98 часов при ОМЛ и 129 часов при холангиокарциноме. Большая часть дозы (77%) выводится через кишечник, 17% — почками.

В комбинации с азацитидином: лечение взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией в гене IDH1 R132, которым не показана стандартная индукционная химиотерапия.

Монотерапия: лечение взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией в гене IDH1 R132, ранее получавших как минимум одну линию системной терапии.

• Гиперчувствительность к ивосиденибу или вспомогательным компонентам (включая лактозу).
• Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 или дабигатраном.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Продолжительность интервала QT/QTc > 500 мс.
• Семейный анамнез внезапной смерти или полиморфной желудочковой тахикардии.

• Пациенты с уровнем альбумина ниже нормы или недостаточной массой тела.
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью или нарушениями электролитного баланса (риск аритмий).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин).
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлду-Пью).

Беременность: Применение не рекомендуется. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (выкидыши, снижение массы тела плода, задержка окостенения). Ивосидениб проникает через плаценту.

Лактация: Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 месяца после последней дозы.

Контрацепция: Пациенты обоего пола должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после ее завершения. Ивосидениб снижает эффективность гормональных контрацептивов, поэтому обязателен барьерный метод.

Специальные исследования у людей не проводились. В 28-дневных исследованиях на крысах наблюдались атрофия матки у самок и дегенерация яичек у самцов при экспозициях, превышающих терапевтические.

Режим дозирования: Рекомендуемая доза — 500 мг (2 таблетки) один раз в сутки ежедневно.

Способ применения: Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком. Необходимо воздержаться от приема пищи в течение 2 часов до и 1 часа после приема таблеток.

Коррекция дозы: При совместном приеме с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 дозу снижают до 250 мг. При развитии токсичности (дифференцировочный синдром, лейкоцитоз, QTc > 480 мс) предусмотрены перерывы в лечении или снижение дозы согласно специальным протоколам.

Дополнительные сведения:

• Зависимость от концентрации: Удлинение интервала QTc напрямую зависит от концентрации препарата в плазме. Риск повышается при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, которые увеличивают системную экспозицию ивосидениба.
• Особые популяции: У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлду-Пью) наблюдалась тенденция к более высокой частоте нежелательных реакций

Специфический антидот отсутствует. Токсичность проявляется усилением побочных эффектов. Рекомендовано тщательное наблюдение и симптоматическая терапия.

- Сильные индукторы изофермента CYP3A4 (СФГ группа) Ивосидениб является субстратом изофермента CYP3A4. Ожидается, что совместное применение сильных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) значительно снизит концентрацию ивосидениба в плазме крови.

Рекомендации для врача: Совместное применение ивосидениба с сильными индукторами CYP3A4 противопоказано.

- Умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (СФГ группа) Совместное применение ивосидениба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом) приводит к повышению его системной экспозиции: AUC увеличивается на 169%. Это может повысить риск дозозависимого удлинения интервала QTc. К умеренным ингибиторам относятся: апрепитант, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, изавуконазол, верапамил. К сильным: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ритонавир, вориконазол.

Рекомендации для врача: Следует по возможности избегать совместного применения умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4. Если избежать применения невозможно, рекомендуемую дозу ивосидениба следует снизить до 250 мг один раз в сутки. После отмены ингибитора дозу ивосидениба можно повысить до 500 мг не ранее чем через 5 периодов полувыведения данного ингибитора. Необходимо проводить тщательный мониторинг параметров ЭКГ.

- Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc (СФГ группа) Совместное применение препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, антиаритмических средств, фторхинолонов, антагонистов 5-HT3-рецепторов, противогрибковых средств группы триазолов), повышает риск клинически значимого удлинения интервала QTc и развития аритмий.

Рекомендации для врача: Следует по возможности избегать подобных комбинаций. При необходимости совместного применения следует проводить еженедельный мониторинг параметров ЭКГ в течение первых 3 недель, далее — ежемесячно или по клиническим показаниям. В случае развития выраженной рвоты или диареи необходимо контролировать уровень электролитов в крови (особенно калия и магния).

Рекомендации для пациента: Немедленно обратитесь к врачу при возникновении симптомов, таких как сильное сердцебиение, головокружение или обморок.

- Дабигатран (B01AE07) Ивосидениб ингибирует P-гликопротеин (P-gp) и может индуцировать его, что способно изменить системную экспозицию веществ, транспортируемых данным белком.

Рекомендации для врача: Совместное применение ивосидениба с дабигатраном противопоказано.

- Субстраты транспортеров OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 (СФГ группы, включая фуросемид C03CA01 и статины C10AA) Ивосидениб ингибирует указанные транспортеры и способен повышать системную экспозицию их субстратов. К таким субстратам относятся бензилпенициллин, фуросемид, аторвастатин, правастатин и розувастатин.

Рекомендации для врача: Следует по возможности избегать совместного применения данных препаратов во время лечения ивосиденибом. Если введение фуросемида (субстрат OAT3) необходимо для терапии дифференцировочного синдрома, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения электролитного баланса и удлинения интервала QTc.

- Субстраты изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (СФГ группа) Ивосидениб является индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и может индуцировать CYP2C19. Это может привести к снижению терапевтической эффективности сопутствующих препаратов. К субстратам с узким терапевтическим диапазоном относятся: алфентанил, циклоспорин, фентанил, такролимус (CYP3A4); циклофосфамид, метадон (CYP2B6); варфарин (CYP2C9); омепразол (CYP2C19).

Рекомендации для врача: Рекомендуется рассмотреть применение альтернативных препаратов, не являющихся субстратами данных ферментов. При невозможности избежать применения следует проводить мониторинг эффективности сопутствующей терапии. Совместное применение с итраконазолом или кетоконазолом не рекомендуется из-за ожидаемого снижения их противогрибковой эффективности.

- Гормональные контрацептивы (АТХ группа G03A) Ивосидениб способен снижать системную концентрацию гормональных контрацептивов вследствие индукции ферментов метаболизма.

Рекомендации для врача: Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность.

Рекомендации для пациента: Женщинам рекомендуется использовать дополнительные барьерные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы препарата.

Дифференцировочный синдром: Опасное для жизни состояние. Требует немедленного введения глюкокортикостероидов и, при необходимости, временной отмены препарата.

Мониторинг ЭКГ: Контроль QTc обязателен до начала лечения, еженедельно в первые 3 недели и далее ежемесячно.

Силикагель: Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости проглатывания влагопоглотителя из флакона.

Особые популяции: Не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности легкой и средней степени, а также при печеночной недостаточности легкой степени. Данные для тяжелых нарушений отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата Ивосидениб у детей и подростков ˂ 18 лет не установлены. Данные по применению у пациентов в возрасте 85 лет и старше отсутствуют.

Ивосидениб оказывает несущественное влияние, однако при развитии утомляемости или головокружения пациентам следует воздержаться от управления механизмами.