Ивакафтор+Лумакафтор (ivakaftor + lumakaftor)

Белок CFTR (трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del различным образом влияет на белок CFTR, преимущественно вызывая нарушение процесса сворачивания (фолдинга) белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR: он облегчает перенос хлора, повышая способность белка CFTR открывать хлорные каналы (гейтинг) на поверхности клетки.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Фармакодинамические эффекты

Лечение комбинацией ивакафтора и лумакафтора приводило к снижению содержания хлоридов в поте у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del. В 24-недельном открытом клиническом исследовании III фазы у пациентов 6-11 лет среднее абсолютное снижение уровня хлоридов в поте к 24-й неделе составило -24,8 ммоль/л; у пациентов 2-5 лет составило -31,7 ммоль/л. После 2-недельного периода отмывки уровень хлоридов в поте возвращался к исходному.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В ходе плацебо-контролируемых исследований III фазы регистрировалось максимальное снижение средней частоты сердечных сокращений на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня в день 1 и день 15.

Влияние на интервал QT

В исследовании с акцентом на оценку интервала QT у 168 здоровых добровольцев при применении ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки значимых изменений длительности интервала QTc не наблюдалось.

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась приблизительно через 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A.

Всасывание

После многократного перорального приема лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышается приблизительно в 2 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Экспозиция лумакафтора повышается приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (tmax) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0), ивакафтора - приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приеме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. Средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере составил 23,5 л и 33,3 л соответственно. Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α₁-кислым гликопротеином и альбумином; кажущийся объем распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л и 201 л соответственно.

Биотрансформация

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде; данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования. Ивакафтор метаболизируется в значительной степени, преимущественно при участии изофермента CYP3A. Основные метаболиты ивакафтора у человека - M1 и M6. Метаболит M1 фармакологически активен (активность приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора); метаболит M6 не рассматривается в качестве фармакологически активного (активность менее 1/50).

Элиминация

После перорального применения лумакафтора большая часть (51%) принятой дозы выводится в неизмененном виде с калом; экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный период полувыведения (T_1/2) лумакафтора составляет около 26 ч; кажущийся клиренс (Cl/F) - 2,38 л/ч. После перорального применения ивакафтора большая его часть (87,8%) выводится с калом в виде метаболитов; выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев T_1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч; Cl/F - 25,1 л/ч.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется; при тяжелой почечной недостаточности (КК ≤30 мл/мин) или терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) экспозиция (AUC_0-12ч) повышалась приблизительно на 50%, Cmax - на 30%, что требует снижения дозы; при тяжелой печеночной недостаточности (класс С) ожидается более высокая экспозиция и применяется сниженная дозировка.

Клинически значимых различий фармакокинетики в зависимости от пола не выявлено.

У детей экспозиция сходна со взрослыми (по данным популяционного фармакокинетического анализа).

• Лечение муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность установлены только для пациентов, гомозиготных по мутации F508del) (таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])/
• Лечение муковисцидоза у детей в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность установлены только у пациентов, гомозиготных по мутации F508del) (гранулы [2]).

• Гиперчувствительность к действующим веществам.
• Детский возраст до 6 лет (для лекарственной формы «таблетки, покрытые пленочной оболочкой») [1].
• Детский возраст до 2 лет (для лекарственной формы «гранулы»); препарат не применяют у детей в возрасте от ≥1 года до <2 лет в связи с невозможностью обеспечить соответствующий режим дозирования [2].

• Тяжелая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек.
• Прогрессирующие заболевания печени.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов).
• Период грудного вскармливания.
• Беременность.
• Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR.
• Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации (класса III) в гене CFTR.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтора и лумакафтора с участием беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной токсичности у животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости. Исследования эмбриофетальной токсичности ивакафтора у крыс и кроликов (в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу у человека) и лумакафтора (в дозах, превышающих суточную дозу у человека в 20 и 4 раза соответственно) не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Лактация

Неизвестно, проникают ли ивакафтор, лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как ивакафтор, так и лумакафтор проникают в молоко лактирующих самок крыс. У человека безопасность применения в период грудного вскармливания не установлена. Назначать препарат в период грудного вскармливания следует только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека компонента ивакафтора на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов); самки получали препарат до беременности и в ранние сроки беременности. Воздействие на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок при дозе ≤100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека) не наблюдалось.

Лумакафтор не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека компонента лумакафтора на основе значений AUC).

Внутрь, с жиросодержащей пищей.

Перед началом приема в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным методом генотипирования. При одновременном начале лечения у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), дозу снижают (до 1 таблетки/1 саше через день) на первой неделе с последующим переходом на рекомендуемую суточную дозу.

При пропуске дозы менее 6 ч пропущенную дозу принимают с жиросодержащей пищей; при пропуске более 6 ч - пропускают и принимают очередную дозу в запланированное время. Удвоенную дозу не принимают.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки следует проглатывать целиком; их нельзя жевать, разламывать или растворять.

Пациенты в возрасте 6 лет и старше [1]

Пациенты 6-11 лет: 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч (общая суточная доза: ивакафтор 500 мг + лумакафтор 400 мг).

Пациенты 12 лет и старше, а также взрослые: 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 200 мг каждые 12 ч (общая суточная доза: ивакафтор 500 мг + лумакафтор 800 мг).

При умеренной печеночной недостаточности (класс В) дозу снижают (2 таблетки 125 мг + 200 мг утром и 1 таблетка 125 мг + 200 мг вечером); при тяжелой (класс С) - 1 таблетка 125 мг + 200 мг каждые 12 ч или реже.

Гранулы

Дети в возрасте 2-5 лет [2]

Все содержимое каждого саше следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости комнатной температуры или холоднее и принять смесь внутрь в течение одного часа.

Дети в возрасте 2-5 лет с массой тела <14 кг: 1 саше ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч.

Дети в возрасте 2-5 лет с массой тела ≥14 кг: 1 саше ивакафтор 188 мг + лумакафтор 150 мг каждые 12 ч.

Для пациентов в возрасте 6 лет и старше дозирование представлено в инструкции к лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой».

При умеренной печеночной недостаточности (класс В) — 1 саше каждое утро и 1 саше вечером через день.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей - Часто [1,2].

Ринит - Часто [1,2].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Очень часто [1,2].

Печеночная энцефалопатия - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия - Нечасто [1,2].

Повышенное артериальное давление - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа - Очень часто [1,2].

Одышка - Очень часто [1,2].

Влажный кашель - Очень часто [1,2].

Увеличение количества мокроты - Очень часто [1,2].

Нарушение дыхания - Очень часто [1,2].

Боль в ротоглотке - Часто [1,2].

Ринорея - Часто [1,2].

Бронхоспазм - Часто [1,2].

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея - Очень часто [1,2].

Тошнота - Очень часто [1,2].

Боль в верхней части живота - Очень часто [1,2].

Метеоризм - Часто [1,2].

Рвота - Часто [1,2].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных трансаминаз - Часто [1,2].

Холестатический гепатит - Нечасто [1,2].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь - Часто [1,2].

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нерегулярные менструации - Часто [1,2]

Дисменорея - Часто [1,2].

Метроррагия - Часто [1,2].

Меноррагия - Часто [1,2].

Аменорея - Нечасто [1,2].

Полименорея - Нечасто [1,2].

Олигоменорея - Нечасто [1,2].

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы - Часто [1,2]

Симптомы

Специфические симптомы передозировки препаратом не описаны.

Лечение

Специфического антидота в случае передозировки нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Ингибиторы изофермента CYP3A (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, флуконазол, кларитромицин, телитромицин, эритромицин)

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A не влияет на экспозицию лумакафтора, но повышает экспозицию ивакафтора (с итраконазолом - в 4,3 раза). Если ингибиторы CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию, коррекция дозы не требуется. Если же лечение комбинацией начинается у пациентов, уже принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу снижают на первой неделе. Комбинация может снижать экспозицию данных противогрибковых и антибактериальных средств, что может снижать их эффективность; пациентов следует мониторировать на предмет прорывных грибковых инфекций.

Индукторы изофермента CYP3A (рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum])

Применение с мощными индукторами изофермента CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора (с рифампицином - AUC на 57%), что может снижать терапевтическую эффективность комбинации, поэтому одновременное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется. Применение комбинации может снижать экспозицию противоэпилептических и противотуберкулезных средств.

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A и субстраты с узким терапевтическим диапазоном

Суммарным эффектом комбинации является мощная индукция изофермента CYP3A, поэтому одновременное применение с чувствительными субстратами CYP3A или субстратами с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется вследствие возможного снижения их экспозиции и эффективности.

Гормональные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтистерон, другие прогестагены)

Комбинация может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A/УДФ-глюкуронилтрансферазы. Гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые) не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с препаратом.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус)

Комбинация может снижать экспозицию данных иммунодепрессантов вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A, что может снижать их эффективность. Одновременное применение не рекомендуется. Применение у пациентов с пересадкой органов не изучено.

Субстраты P-гликопротеина (дигоксин, дабигатран)

Лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать P-гликопротеин; ивакафтор является слабым ингибитором P-гликопротеина. Одновременное применение может изменять экспозицию субстратов P-гликопротеина; необходимо мониторировать концентрацию дигоксина в сыворотке и проводить клинический мониторинг при применении дабигатрана.

Антикоагулянты (варфарин)

Комбинация может изменять экспозицию варфарина вследствие индукции или ингибирования лумакафтором изофермента CYP2C9. При одновременном применении следует мониторировать международное нормализованное отношение (МНО).

Ингибиторы протонного насоса (эзомепразол, лансопразол, омепразол)

Комбинация может снижать экспозицию данных ингибиторов протонного насоса вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A/2C19; для достижения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин)

Комбинация может изменять экспозицию ранитидина вследствие индукции или ингибирования P-гликопротеина; может потребоваться коррекция дозы ранитидина.

Антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, сертралин, бупропион)

Комбинация может снижать экспозицию указанных антидепрессантов вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C19 (циталопрам, эсциталопрам, сертралин) или CYP2B6 (бупропион); могут потребоваться более высокие дозы.

Системные глюкокортикоиды (метилпреднизолон, преднизон)

Комбинация может снижать экспозицию указанных глюкокортикоидов вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A; могут потребоваться более высокие дозы.

Пероральные сахароснижающие средства (репаглинид)

Комбинация может снижать экспозицию репаглинида вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A/2C8; могут потребоваться более высокие дозы.

Противовоспалительные средства (ибупрофен)

Комбинация может снижать экспозицию ибупрофена вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9; может потребоваться более высокая доза.

Противоаллергические средства (монтелукаст, фексофенадин)

Комбинация может снижать экспозицию монтелукаста (индукция CYP3A/2C8/2C9) и изменять экспозицию фексофенадина (потенциальная индукция или ингибирование P-гликопротеина); в соответствующих случаях требуется клинический мониторинг или корректировка дозы.

Бензодиазепины (мидазолам, триазолам)

Комбинация может снижать экспозицию мидазолама и триазолама вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A, что может снижать их эффективность. Одновременное применение не рекомендуется.

Генотипирование

Препарат эффективен только у пациентов, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR. У пациентов, гетерозиготных по мутации F508del, препарат не эффективен. У пациентов с мутациями, связанными с открытием канала (класса III), препарат применять не следует, поскольку экспозиция ивакафтора значительно снижается при комбинации с лумакафтором.

Заболевания печени

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе сообщалось о декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом. У пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени препарат применяют с осторожностью, под тщательным наблюдением, со снижением дозы. Зарегистрировано повышение активности «печеночных» трансаминаз, иногда с повышением общего билирубина. Биохимические показатели функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) рекомендуется измерять до начала применения, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. При значительном повышении (АЛТ или АСТ > 5 × ВГН, либо АЛТ или АСТ > 3 × ВГН с повышением билирубина > 2 × ВГН) применение следует прекратить.

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

В начале лечения чаще наблюдаются дискомфорт в грудной клетке, одышка, бронхоспазм и нарушение дыхания, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ₁ <40. Начинать лечение на фоне обострения легочной патологии не рекомендуется.

Влияние на артериальное давление

У некоторых пациентов наблюдалось повышение АД; следует периодически контролировать АД во время лечения.

Катаракта

У пациентов детского возраста сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика. Всем детям рекомендуется проводить офтальмологический осмотр перед началом терапии и периодически в плановом порядке.

Почечная недостаточность

Соблюдать осторожность при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек.

Пациенты после трансплантации органов

Применение не изучалось; у таких пациентов не рекомендуется.

Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче

Сообщалось о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК); для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

Данные о влиянии комбинации ивакафтора и лумакафтора на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.