Итраконазол (Itraconazole)

Биодоступность итраконазола колеблется в интервале 40-100 %, в зависимости от лекарственной формы и условий приема. Биодоступность выше при приеме раствора на голодный желудок. Биодоступность итраконазола в капсулах максимальна при приеме капсул сразу после плотной еды.

Связывание с белками плазмы - 99,8 % (итраконазол), 99,5 % (гидроксиитраконазол).

Проникает в ткани и органы (в том числе во влагалище), содержится в секрете сальных и потовых желез. Накапливается в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах (концентрация итраконазола в этих тканях превышает плазменную в 2-3 раза).

Плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени (преимущественно с участием CYP3A4) с образованием большого числа метаболитов, в том числе активного (гидроксиитраконазола).

Выводится почками (менее 0,03 % в неизмененном виде, около 40 % - в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями (3-18 % в неизмененном виде). У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность несколько снижена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с циррозом печени увеличен период полувыведения.

Терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после окончания 4-недельного курса лечения. Итраконазол определяется в кератине ногтей через неделю после начала лечения и сохраняется в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса терапии.

Вульвовагинальный кандидоз, микозы кожи, полости рта, глаз, онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжами, системные микозы (включая системный аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, бластомикоз и другие, редко встречающиеся системные и тропические микозы).

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, застойная сердечная недостаточность, дисфункция желудочков.

Совместное назначение с субстратами CYP3A4 (метадон, дизопирамид, дронедарон, галофантрин, иринотекан, мидазолам (для перорального применения), луразидон, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, ловастатин); колхицином (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью). Одновременный прием с препаратами, способными удлинять QT интервал (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, триазолам, пимозид, хинидин, бепридил, сертиндол, левацетилметадол). Одновременный прием с алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин). Одновременный прием с ингибиторами гидрокси-метилглутарил-КоА редуктазы (аторвастатин, симвастатин, ловастатин).

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью следует принимать препарат у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам, с ишемической болезнью сердца, клапанными пороками сердца, обструктивными заболеваниями легких, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, при циррозе печени, у пожилых пациентов, у детей, при совместном применении с другими лекарственными средствами.

Применение при беременности допускается только при системных микозах в случаях, когда ожидаемый эффект превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях установлено, что итраконазол оказывает эмбриотоксическое действие и вызывает аномалии развития плода.

Категория действия на плод по FDA - C.

Кормящим матерям следует отказаться от грудного вскармливания (итраконазол проникает в грудное молоко).

Внутрь, после еды (капсулы), натощак (раствор для приема внутрь).

Онихомикоз - 200 мг 1 раз в сутки в течение 3-х месяцев или по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 недели с последующим перерывом 3 недели; при онихомикозе стоп рекомендуется 3 курса лечения, кистей - 2 курса;

Вульвовагинальный кандидоз - по 200 мг 2 раза в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней;

Отрубевидный лишай - 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;

Дерматомикозы и кандидоз полости рта - 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-15 дней (при необходимости курс повторяют);

Грибковый кератит - 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня;

Системные микозы - по 100-200 мг 1-2 раза в сутки в течение 2-12 месяцев (в зависимости от возбудителя).

Cо стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, повышение активности ферментов печени, холестатическая желтуха; в отдельных случаях - гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение; в отдельных случаях - периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - отеки, застойная сердечная недостаточность и отек легких.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: при длительном применении - дисменорея, выпадение волос, гипокалиемия.

Сердечно-легочная недостаточность.

Лечение симптоматическое. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Не удаляется при проведении гемодиализа. Специфического антидота нет.

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) - риск возникновения эрготизма. Совместное применение противопоказано!

Алфентанил, элетриптан - снижение их клиренса, увеличение эффектов и токсичности.

Астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин - увеличение их концентрации в крови, удлинение интервала QT (возможна внезапная смерть). Совместное применение противопоказано!

Антациды, блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы H+, K+-АТФазы (омепразол), антихолинергические средства, сукральфат, снижая кислотность ЖКТ, уменьшают всасывание итраконазола; следует разобщить прием на 2 ч.

Аторвастатин, ловастатин, симвастатин - повышение их концентраций в плазме, развитие рабдомиолиза. Совместное применение противопоказано!

Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, верапамил) - возникновение отеков, усиление отрицательного инотропного действия итраконазола.

Будесонид, дексаметазон, метилпреднизолон - замедление их метаболизма, усиление эффектов и токсичности.

Буспирон - значительное увеличение его концентрации в крови, усиление эффектов и токсичности.

Бусульфан, доцетаксел, алкалоиды барвинка - ингибирование их метаболизма, усиление эффектов и токсичности.

Варфарин - усиление антикоагулянтного действия.

Гипогликемизирующие средства (препараты сульфонилмочевины, например глибенкламид) - повышение их концентрации в крови, развитие гипогликемии.

Диазепам, алпразолам, мидазолам, триазолам - повышение их концентрации в крови, усиление и удлинение их седативного и снотворного действия.

Дигоксин - повышение его концентрации в крови и токсичности.

Диданозин - снижение кислотности ЖКТ, ингибирование всасывания итраконазола; следует разобщить прием на 2 ч.

Дизопирамид - риск удлинения интервала QT.

Ингибиторы CYP3A4 - увеличение плазменной концентрации итраконазола.

Индинавир, ритонавир, саквинавир - взаимное увеличение плазменных концентраций.

Индукторы CYP3A4 - увеличение клиренса итраконазола.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - снижение концентрации вориконазола в крови, терапевтическая неэффективность или обострение инфекции.

Макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) - повышение концентрации и токсичности вориконазола. Совместное применение нежелательно.

Невирапин - снижение биодоступности вориконазола.

Полиеновые противогрибковые средства (включая амфотерицин В) - снижение активности полиеновых антибиотиков.

Рифампицин, изониазид - снижение содержания азолов в крови, неэффективность или обострение инфекции.

Фенитоин - повышение его концентрации в крови, усиление эффективности и токсичности.

Хинидин - повышение его концентрации в крови и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Совместное применение противопоказано!

Циклоспорин, такролимус - усиление их токсичности.

Наиболее гепатотоксическое противогрибковое средство.

У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, состояние после трансплантации органов, нейтропения) может потребоваться увеличение дозы (вследствие снижения биодоступности итраконазола).

При назначении пациентам с хронической сердечной недостаточностью необходима индивидуальная оценка соотношения пользы и риска с учетом таких факторов, как серьезность показаний, режим дозирования, индивидуальные факторы риска (наличие заболеваний сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, поражение клапанов), хронические обструктивные заболевания легких, почечная недостаточность. При возникновении признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, а также нейропатии лечение итраконазолом должно быть прекращено.

В процессе лечения итраконазолом необходимо контролировать функцию печени (особенно при длительном приеме). При повышенном уровне трансаминаз препарат назначают, если ожидаемый эффект терапии превышает возможный риск поражения печени. У пациентов с циррозом печени и/или с нарушением функции почек необходимо контролировать концентрацию итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу.

Женщинам детородного возраста следует использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до наступления первой менструации после его завершения.