Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол (Isoniazidum+ Pyrazinamidum+ Rifampicinum + Aethambutolum+ Pyridoxinum)

Протуб-4 представляет собой комбинированный препарат, содержащий фиксированные количества рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола. Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Действие на микобактерии (противотуберкулезная активность)

Препарат оказывает противотуберкулезный эффект за счет одновременного воздействия четырех активных веществ на различные мишени в клетке микобактерий. Изониазид оказывает бактерицидное действие в основном на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis; механизм действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот — компонентов клеточной стенки микобактерий; МИК для Mycobacterium tuberculosis составляет 0,025–0,05 мг/л; резистентность развивается медленно. Рифампицин оказывает бактерицидное действие как в отношении внутриклеточных, так и внеклеточных микроорганизмов путем угнетения ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH; для проявления активности необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму — пиразиноевую кислоту; МИК in vitro при кислых значениях pH составляет 20 мг/л; пиразинамид не действует на атипичные микобактерии. Этамбутол является бактериостатическим препаратом, подавляющим синтез клеточной стенки путем блокирования включения в нее миколовых кислот; этамбутол активен практически против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis и M. bovis, а также против нетуберкулезных микобактерий (M. kansasii).

Действие на центральную нервную систему

Изониазид может оказывать нейротоксическое действие (периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, психозы, изменение настроения). Пиразинамид способен вызывать изменения со стороны ЦНС: головокружение, нарушения сна, в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания. Этамбутол в высоких дозах оказывает нейротоксическое действие с поражением зрительного нерва (ретробульбарный неврит).

Действие на орган зрения

Этамбутол вызывает ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением полей зрения, центральной или периферической скотомой и нарушением цветового восприятия (особенно различения зеленого и красного цветов). Эти эффекты в основном обратимы после прекращения терапии; в редких случаях восстановление может занять более 1 года или носить необратимый характер.

Действие на печень и желудочно-кишечный тракт

Изониазид и рифампицин при совместном применении повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени, особенно у пациентов с предшествующими заболеваниями печени. Пиразинамид может вызывать поражение печени вплоть до молниеносного гепатита. Рифампицин индуцирует ферменты системы цитохром Р-450, что влияет на метаболизм многих лекарственных средств.

Действие на обмен мочевой кислоты

Пиразинамид вызывает гиперурикемию и может обострять течение подагры. Этамбутол также может вызывать гиперурикемию и обострение подагры.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Изониазид может вызывать ощущение сердцебиения, стенокардию, повышение артериального давления.

Ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы

Изониазид ингибирует МАО и диаминооксидазу плазмы, что нарушает метаболизм тирамина и гистамина. Это проявляется при употреблении тираминсодержащих продуктов (определенные сорта сыра, рыба) в виде зуда кожи, сердцебиения, озноба, головной боли. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции ФК «Протуб-4».

Всасывание. После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми максимальная концентрация изониазида в плазме достигает 4,75 мкг/мл через 2 ч, пиразинамида — 24,13 мкг/мл через 3 ч, рифампицина — 7,84 мкг/мл через 2 ч, этамбутола — 3,45 мкг/мл через 2 ч. При приеме вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%.

Распределение. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени; концентрация в плазме у больных с быстрым ацетилированием составляет около половины от концентрации у медленных ацетиляторов. Пиразинамид широко распределяется в организме, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая спинномозговую жидкость (концентрации в СМЖ близки к плазменным). Рифампицин широко распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация — в печени и почках), проникает в костную ткань; концентрация в слюне составляет 20% от плазменной; через ГЭБ проникает только при воспалении мозговых оболочек; проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от концентрации матери) и в грудное молоко (вскармливаемые дети получают не более 1% терапевтической дозы); связывание с белками плазмы — около 80%. Этамбутол: средний объем распределения — 3,89 л/кг; связывание с белками плазмы — 10–40%.

Биотрансформация. Изониазид метаболизируется путем ацетилирования; главные продукты экскреции в моче — N-ацетилизониазид, моноацетилгидразин и изоникотиновая кислота. Пиразинамид в печени превращается в главный активный метаболит — пиразиноевую кислоту. Рифампицин метаболизируется в печени до дезацетилрифампицина (активный метаболит). Этамбутол в незначительной мере метаболизируется в печени с образованием альдегидных и карбоксильных метаболитов.

Элиминация. Изониазид экскретируется почками в первые 24 ч; менее 10% принятой дозы выводится кишечником. Пиразинамид: 30–40% принятой дозы выводится почками в виде пиразиноевой кислоты, 3,4% — в виде неизмененного пиразинамида; T½ — 10–24 ч. Рифампицин: T½ — в среднем 3,35 ± 0,66 ч; выводится почками (до 30% принятой дозы). Этамбутол: 50–70% принятой дозы экскретируется почками в неизмененном виде; T½ в начальной фазе — 4 ч, в конечной фазе — 10 ч; у пациентов с нарушением функции почек элиминация замедляется.

Особые группы. Период полувыведения изониазида варьирует в зависимости от скорости ацетилирования (2–6 ч). У пациентов с нарушениями функции почек выведение этамбутола замедлено.

• Лечение начальной стадии туберкулеза легких
• Лечение начальных стадий внелегочного туберкулеза

• Гиперчувствительность к изониазиду, пиразинамиду, рифампицину, этамбутолу.
• Нарушения зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз).
• Эпилепсия и склонность к судорожным припадкам в случае ранее перенесенного полиомиелита.
• Нарушения функции печени и почек.
• Подагра.
• Желтуха, острый гепатит.
• Тромбофлебит, выраженный атеросклероз.
• Детский возраст до 13 лет.

• Беременность и период лактации.
• Психоз.
• Пожилой возраст (повышенный риск развития токсических явлений).

Беременность. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рифампицин проникает через плаценту; концентрация в плазме плода составляет около 33% от концентрации в плазме матери.

Лактация. Применение в период грудного вскармливания возможно только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. Рифампицин проникает в грудное молоко; вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы.

Контрацепция. Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

В анализируемой инструкции ФК специальные данные о влиянии на фертильность не представлены. Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции (рифампицин снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивов).

Способ применения: внутрь, натощак, за 1 час до завтрака.

Режим дозирования:

Взрослые и подростки от 13 лет:

Препарат дозируется по рифампицину, из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки на один прием. При массе тела до 70 кг — не более 4 таблеток в сутки. При массе тела более 70 кг — не более 5 таблеток в сутки.

Препарат применяется в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (например, стрептомицин или канамицин). Необходимо одновременное назначение витамина В₆ не менее 30 мг в сутки.

Общий курс лечения препаратом Протуб-4 — от 2 до 4 месяцев.

Дети:

Режим дозирования для детей от 13 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Применение у детей до 13 лет противопоказано.

Инфекции и инвазии

Псевдомембранозный колит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гиперкоагуляция, спленомегалия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лейкопения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гемолитическая анемия (при нерегулярной терапии или возобновлении после перерыва) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Тромбоцитопеническая пурпура (при нерегулярной терапии или возобновлении после перерыва) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Склонность к кровотечениям и кровоизлияниям — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эндокринные нарушения

Индукция порфирии (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Обострение подагры — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Снижение содержания цинка в крови (увеличение выведения, изониазид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психические нарушения

Раздражительность, эйфория, депрессия, изменение настроения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психозы — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Галлюцинации, спутанность сознания (пиразинамид, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Чрезмерная утомляемость или слабость — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Бессонница, нарушения сна, повышенная возбудимость — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Периферическая невропатия (изониазид, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Неврит зрительного нерва (изониазид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Полиневрит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Атаксия, дезориентация (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Учащение эпилептических припадков у больных эпилепсией — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Судороги (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Ретробульбарный неврит (снижение остроты зрения, сужение полей зрения, скотома, нарушение цветового восприятия — различения зеленого и красного) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Зрительные расстройства (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения, стенокардия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм (аллергическая реакция, рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Диарея — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гастралгия, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

«Металлический» привкус во рту (пиразинамид, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Обострение пептической язвы — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Боль в животе (этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эрозивный гастрит (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Токсический гепатит (изониазид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), молниеносный гепатит (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Транзиторное нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз (этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Желтуха (рифампицин, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Токсическое поражение печени у мужчин (рифампицин, как правило — в первые две недели после начала лечения) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, зуд (изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Крапивница (пиразинамид, рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Отек Квинке (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Акне, фотосенсибилизация (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Дерматит (этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия (изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Миалгия (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Мышечная слабость (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия, интерстициальный нефрит (пиразинамид, рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нефронекроз (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Острая почечная недостаточность (рифампицин — при нерегулярной терапии или возобновлении после перерыва) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия, меноррагия (изониазид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Дисменорея (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия (изониазид, пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лихорадка, озноб, головная боль, головокружение (рифампицин — гриппоподобный синдром при нерегулярной терапии или возобновлении после перерыва) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Анафилаксия (этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Общее недомогание (этамбутол) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Эозинофилия (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Повышение концентрации сывороточного железа (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Окрашивание мочи, фекалий, слюны и слез в оранжевый цвет (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение. Промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия; форсированный диурез; искусственная вентиляция легких; внутривенное введение барбитуратов короткого действия; пиридоксин (витамин В₆); осмотические диуретики; натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

Фенитоин

Изониазид усиливает эффекты фенитоина (сонливость, атаксия), ингибируя его метаболизм. Рифампицин, напротив, ускоряет метаболизм фенитоина (гидантоинов). Результирующий эффект при совместном применении комбинации зависит от преобладающего влияния. Рекомендация: при совместном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме крови и клинического статуса пациента; при необходимости — коррекция дозы фенитоина.

Антациды

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), снижают всасывание рифампицина. Антациды и опиаты снижают биодоступность рифампицина. Гидроксид алюминия нарушает абсорбцию этамбутола; необходимо использовать альтернативные антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Рекомендация: антациды принимать не ранее чем через 1–2 ч после приема препарата ; предпочтительно использовать антациды на основе магния гидроксида или карбоната кальция.

Пероральные гипогликемические препараты

Изониазид снижает эффективность пероральных гипогликемических препаратов (в том числе толазамида). Рифампицин снижает активность пероральных гипогликемических препаратов. Пиразинамид ухудшает течение сахарного диабета. Рекомендация: необходим регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови; при необходимости — коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Пероральные гормональные контрацептивы

Рифампицин снижает активность пероральных гормональных контрацептивов, ускоряя метаболизм входящих в их состав половых гормонов, что снижает их эффективность. Рекомендация: женщинам в период лечения препаратом Протуб-4 рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

Теофиллин

Изониазид снижает эффективность теофиллина. Рифампицин снижает активность теофиллина вследствие индукции его метаболизма. Рекомендация: необходим мониторинг концентрации теофиллина и клинического эффекта; при необходимости — коррекция дозы.

Циклоспорин А

Рифампицин снижает активность циклоспорина А, значительно ускоряя его метаболизм путем индукции изоферментов системы цитохром Р-450. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется; при необходимости — мониторинг концентрации циклоспорина в крови и коррекция дозы под наблюдением специалиста.

Пероральные антикоагулянты

Рифампицин ускоряет метаболизм пероральных антикоагулянтов, снижая их активность. Рекомендация: необходим тщательный мониторинг показателей коагуляции (МНО) при начале и прекращении терапии рифампицином; при необходимости — коррекция дозы антикоагулянта.

Преднизолон

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, но этот эффект более выражен у медленных ацетиляторов. Рифампицин снижает активность глюкокортикостероидов, ускоряя их метаболизм. Рекомендация: при совместном применении необходима коррекция доз. Мониторинг терапевтического эффекта.

Кетоконазол, итраконазол

Рифампицин ускоряет метаболизм противогрибковых препаратов (кетоконазол, итраконазол) и снижает их активность. Рекомендация: при необходимости противогрибковой терапии предпочтительно использовать препараты, не являющиеся субстратами CYP3A4; при совместном применении — мониторинг эффективности.

Нейротоксические лекарственные средства

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола. Рекомендация: тщательный клинический мониторинг неврологического статуса и функции зрения при совместном применении.

Бензодиазепины

Рифампицин снижает активность бензодиазепинов, ускоряя их метаболизм. Рекомендация: при совместном применении возможна необходимость увеличения дозы бензодиазепина; мониторинг клинического эффекта.

Дигоксин и препараты наперстянки

Рифампицин снижает активность препаратов наперстянки. Рекомендация: мониторинг концентрации дигоксина в крови; при необходимости — коррекция дозы.

Хинидин

Рифампицин ускоряет метаболизм хинидина, снижая его концентрацию в плазме крови. Рифампицин также снижает активность других антиаритмиков (дизопирамид, мексилетин). Рекомендация: мониторинг концентрации хинидина; при необходимости — коррекция дозы.

Дапсон

Рифампицин снижает активность дапсона вследствие индукции его метаболизма. Рекомендация: при совместном применении необходим мониторинг эффективности дапсона.

Офлоксацин, ломефлоксацин

Рифампицин снижает антимикробную активность ломефлоксацина (максаквин) и офлоксацина. Рекомендация: при необходимости одновременного применения — мониторинг клинической эффективности и при необходимости замена фторхинолона.

Учитывая, что препарат оказывает побочные действия на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию. Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и носить необратимый характер. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом.

Во время лечения препаратом Протуб-4 необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

При назначении препарата следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1–2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета; необходим контроль функции почек и мочевой кислоты. В случае стойкого повышения концентрации мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с тем, что препарат может оказывать побочные действия со стороны нервной системы (головокружение, нарушения зрения, периферическая невропатия, дезориентация).