Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол + Пиридоксин (Isoniazidum+ Pyrazinamidum+ Rifampicinum+ Aethambutolum)

Пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина гидрохлорида.

Механизм действия.

Изониазид. Противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством — микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвлённой цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii.

Пиразинамид. Противотуберкулезный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis. В зависимости от концентрации и чувствительности может оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие. По туберкулостатической активности более активен, чем аминосалициловая кислота, хотя уступает изониазиду, стрептомицину, рифампицину. Действует на Mycobacterium tuberculosis, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам II ряда. Пиразинамид хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его антибактериальная активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его часто назначают при казеозном лимфадените, туберкуломе и казеозно-пневмонических процессах. В ходе лечения возможно развитие резистентности, вероятность развития которой снижает комбинирование с другими противотуберкулезными препаратами.

Рифампицин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Этамбутол. Химиотерапевтическое средство, обладающее бактериостатическим действием в отношении Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках. Воздействует на внутриклеточные и внеклеточные виды бактерий. Первичную устойчивость к этамбутолу имеет около 1% пациентов.

Пиридоксин. Действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, дофамина, норэфедрина и гамма-аминомасляной кислоты. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Изониазид. Быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида максимальные концентрации в плазме отмечаются через 1–2 часа; максимальная концентрация — 3–7 мкг/мл. Связь с белками плазмы — до 10%. Хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Ацетилируется и гидролизуется в печени; ацетилирование — основной путь метаболизма. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Период полувыведения (Т₁/₂) составляет 0,5–1,6 часа («быстрые ацетиляторы») или 2–5 часов («медленные ацетиляторы»). При нарушении функции печени Т₁/₂ удлиняется. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью. В течение 24 часов с мочой выводится 75–95% от введенной дозы в виде метаболитов. Часть выводится почками в неизмененном виде: до 12% при быстром и до 27% при медленном ацетилировании. Удаляется во время гемодиализа. При выраженной почечной недостаточности у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция.

Пиразинамид. Хорошо всасывается из ЖКТ. После приема 500 мг максимальная концентрация в плазме 9–12 мкг/мл достигается в течение 2 часов. Проникает в ткани и жидкие среды организма, в т.ч. в печень, легкие, почки, цереброспинальную жидкость. Связь с белками плазмы 10–20%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — пиразиноевой кислоты, которая далее превращается в неактивную 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Т₁/₂ составляет 9–10 ч при ненарушенной функции печени и почек. Экскретируется преимущественно почками (3% — в неизмененном виде, 33% — в виде пиразиноевой кислоты, 36% — в виде других метаболитов). В течение 24 часов около 70% дозы выводится почками. Выводится при гемодиализе.

Рифампицин. Абсорбция быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию. При приеме натощак 600 мг максимальная концентрация — 10 мкг/мл, время достижения — 2–3 ч. Связь с белками плазмы — 84–91%. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань. Через ГЭБ проникает только при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от материнской) и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени. Т₁/₂ после приема внутрь 600 мг — 3–4 ч, после многократного приема укорачивается до 1–2 ч. Выводится преимущественно с желчью (80% — в виде метаболита), почками — 20%. Выводится при перитонеальном диализе и гемодиализе. При нарушении функции печени отмечается увеличение концентрации в плазме и удлинение Т₁/₂.

Этамбутол. Абсорбция высокая; биодоступность — 75–80%. После приема 25 мг/кг максимальная концентрация достигается за 2–4 часа и составляет 1–5 мкг/мл. На 20–30% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает в ткани, органы и биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость — только при менингите). Не проходит через неповрежденный ГЭБ. Проникает через плаценту (концентрация в крови плода около 30% от материнской). Частично метаболизируется в печени до неактивных производных дикарбоксиловой кислоты. Т₁/₂ — 3–4 часа, при почечной недостаточности удлиняется до 8 часов. Выводится почками — 80–90% (50% — в неизмененном виде) и кишечником — 10–20%. Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин. Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество — в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль-5-фосфат связывается с белками плазмы на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения из плазмы — 15–20 дней. Выводится почками, а также при гемодиализе.

Особые группы.

• При нарушении функции печени Т₁/₂ изониазида и рифампицина удлиняется, концентрация рифампицина в плазме возрастает.
• При почечной недостаточности удлиняется Т₁/₂ этамбутола (до 8 часов); у «медленных ацетиляторов» возможна кумуляция изониазида.

• Повышенная чувствительность к изониазиду, пиразинамиду, рифампицину, этамбутолу, пиридоксину.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 13 лет.
• Заболевания органов зрения (диабетическая ретинопатия, неврит зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз, катаракта).
• Эпилепсия, эпилептический синдром.
• Легочно-сердечная недостаточность II–III степени.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.
• Заболевания печени в стадии обострения.
• Цирроз печени.
• Недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит.
• Лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом.
• Бронхиальная астма.
• Псориаз.
• Подагра.
• Гиперурикемия.
• Тромбофлебит.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Тяжелая коронарная недостаточность.
• Микседема.
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Одновременный прием с ритонавиром, саквинавиром, атазанавиром, дарунавиром, фосампренавиром, типранавиром, ампренавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром.

• Алкоголизм.
• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.
• Нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени.
• Возраст старше 35 лет, пожилой возраст.
• Длительный прием других потенциально гепатотоксических лекарственных средств.
• Отмена терапии изониазидом в анамнезе.
• Периферическая нейропатия.
• ВИЧ-инфекция.
• Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия).
• Гипотиреоз.
• Сахарный диабет.
• Истощение.
• Порфирия.
• Психические заболевания в анамнезе.
• «Медленные ацетиляторы».
• Женский пол.

Беременность. Применение препарата противопоказано при беременности. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Лактация. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

В источниках данные о влиянии комбинации на фертильность не представлены.

Таблетки, покрытые оболочкой (взрослые и дети с 13 лет): Внутрь. Препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Препарат принимается натощак 1 раз в сутки за 30–40 минут до завтрака. Общая длительность лечения от 2 до 4 месяцев в зависимости от характера туберкулезного процесса. При массе тела > 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида — 10 мг/кг). По показаниям препарат сочетается со стрептомицином (внутримышечно в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки).

Расчет дозы прочих компонентов комбинированной лекарственной терапии туберкулеза (изониазид, пиразинамид, этамбутол) должен проводиться лечащим врачом с учетом приема препарата индивидуально для каждого пациента на основании действующих руководящих документов по лечению туберкулеза. При необходимости прочие компоненты могут быть назначены в форме монопрепаратов в дополнение к препарату.

• Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат противопоказан.
• Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат оказывает гепатотоксическое действие, поэтому пациентам с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести назначается при строгом мониторинге «печеночных» ферментов и использовании гепатопротекторов. Применение противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Заторможенность, смазанность речи, атаксия, тошнота, рвота, боль в животе, увеличение печени, желтуха, периорбитальный отек или отечность лица, «синдром красного человека» (красно-оранжевое окрашивание кожи, слизистых оболочек и склер), отек легких, летаргия, спутанность сознания, декомпенсированный ацидоз, судороги.

Лечение. Симптоматическое, зондовое промывание желудка и энтеросорбция, форсированный диурез, противосудорожная терапия (диазепам), коррекция ацидоза.

Альфа-1-адреноблокаторы. Изониазид повышает концентрацию алфузозина в крови — необходим мониторинг гемодинамики в начале терапии.

Ингибиторы алкогольдегидрогеназы. Изониазид и дисульфирам повышают активность дофамина из-за ингибирования метаболизма дофамина — необходим мониторинг неврологических изменений (головокружение, атаксия, перепады настроения), при их появлении терапию следует отменить или уменьшить дозу дисульфирама.

Анальгетики. Ацетилсалициловая кислота может ослаблять эффект изониазида (совместное применение не рекомендуется). Изониазид замедляет метаболизм опиоидов (морфин, фентанил, алфентанил, бупренорфин, метадон, кодеин) — необходим мониторинг побочных эффектов. Изониазид усиливает гепатотоксичность парацетамола — необходим мониторинг функции печени.

Анестетики. Изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксического неорганического фтора как метаболита изофлурана и энфлурана (особенно у «быстрых ацетиляторов») — контроль функции почек. Общие анестетики могут усиливать гепатотоксичность изониазида. Рекомендация: контроль функции почек (особенно у «быстрых ацетиляторов») и функции печени.

Антиастматические средства. Изониазид замедляет метаболизм теофиллина — контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови, особенно после прекращения применения изониазида; коррекция дозы.

Антибиотики и противотуберкулезные средства. Усиление токсичности в отношении ЦНС при сочетании изониазида с циклосерином/теризидоном, этионамидом/протионамидом. Сочетание изониазида и рифампицина усиливает гепатотоксичность — мониторинг функции печени; коррекция доз при необходимости. Ко-тримоксазол увеличивает концентрацию рифампицина в крови. Пиразинамид усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Противогрибковые средства. Изониазид снижает концентрацию итраконазола (совместное применение не рекомендуется) и кетоконазола в крови. Рифампицин ускоряет метаболизм противогрибковых препаратов (итраконазол, тербинафин), снижая их эффективность. Рекомендация: мониторинг эффективности противогрибковой терапии; совместное применение с итраконазолом не рекомендуется.

Антихолинергические средства. Изониазид усиливает токсичность атропина (совместное применение не рекомендуется); может замедлять выведение дарифенацина с усилением его эффекта. Рекомендация: совместное применение с атропином не рекомендуется; коррекция дозы дарифенацина при необходимости.

Антидепрессанты. Изониазид может замедлять выведение циталопрама — усиление кардиотоксичности; гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала лечения. Рифампицин ускоряет метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин), снижая их эффективность. Рекомендация: коррекция дозы циталопрама; скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала лечения.

Гипогликемические средства. Изониазид нарушает эффект гипогликемических препаратов (инсулин и производные, ингибиторы альфа-глюкозидазы, производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы ДПП4) — мониторинг концентрации глюкозы в крови. Рифампицин снижает активность пероральных гипогликемических препаратов.

Противоэпилептические средства. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина (возможно усиление гепатотоксичности), фенитоина, примидона, этосуксимида; токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть взаимно усилена. Рифампицин ускоряет метаболизм гидантоинов (фенитоин), карбамазепина, барбитуратов (фенобарбитал, гексобарбитал). Рекомендация: клинический мониторинг, контроль концентрации противоэпилептических препаратов и функции печени; коррекция доз.

Антикоагулянты. Изониазид замедляет метаболизм антикоагулянтов (варфарин и другие кумарины, производные индандиона), повышая склонность к кровотечению. Рифампицин снижает активность непрямых антикоагулянтов. Необходим контроль показателей свертывания крови.

Противопаркинсонические средства. Леводопа: уменьшение AUC леводопы и увеличение риска периферической нейропатии за счет леводопы и изониазида — при признаках нейропатии терапию необходимо отменить. Пиридоксин ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Противопротозойные и противомалярийные средства. Хлорохин увеличивает риск периферической нейропатии за счет хлорохина и изониазида. Изониазид снижает метаболизм галофантрина (мониторинг ЭКГ). Рифампицин ускоряет метаболизм антималярийных препаратов (мефлохин).

Бета-адреноблокаторы. Пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида (клиническая значимость низкая). Рифампицин ускоряет метаболизм бета-адреноблокаторов (пропранолол), снижая их эффективность. Рекомендация: клиническая значимость низкая; контроль эффективности при необходимости.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5. Изониазид может увеличивать плазменные концентрации маравирока — при необходимости коррекция дозы маравирока.

Глюкокортикостероиды. Изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида (возможно усиление эффекта при длительной терапии); преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида. Рифампицин ускоряет метаболизм глюкокортикостероидов. Рекомендация: коррекция дозы изониазида или глюкокортикостероида при необходимости.

Антагонисты серотониновых 5-HT₃-рецепторов. Изониазид повышает концентрацию алосетрона в плазме (совместное применение не рекомендуется).

Иммуномодуляторы. Изониазид вызывает потерю эффекта вакцины БЦЖ (совместное применение не рекомендуется). Усиление гепатотоксичности изониазида и интерферона бета-1а — необходим мониторинг функции печени.

Иммунодепрессанты. Изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме. Лефлуномид/терифлуномид повышают риск гепатотоксичности за счет изониазида и лефлуномида/терифлуномида. Талидомид повышает риск периферической нейропатии. Рифампицин ускоряет метаболизм циклоспорина и азатиоприна. Пиразинамид может снижать концентрации и эффективность циклоспорина. Рекомендация: мониторинг концентрации циклоспорина, функции печени и неврологического статуса; коррекция доз.

Гиполипидемические средства. Увеличение риска периферической нейропатии за счет изониазида и флувастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина. Рифампицин ускоряет метаболизм гиполипидемических препаратов (симвастатин). Рекомендация: при признаках периферической нейропатии терапию отменить.

Ингибиторы МАО. Изониазид снижает метаболизм транилципромина и моклобемида (клинически значимо у «медленных ацетиляторов»). Рекомендация: мониторинг побочных эффектов.

Миорелаксанты. Изониазид может замедлять метаболизм тизанидина (совместное применение не рекомендуется), хлорзоксазона — мониторинг побочных эффектов.

Нейролептики. Изониазид может замедлять метаболизм галоперидола и пимозида (с пимозидом совместное применение не рекомендуется — тяжелые побочные эффекты со стороны сердца). Рифампицин ускоряет метаболизм нейролептиков (галоперидол). Рекомендация: совместное применение с пимозидом не рекомендуется; мониторинг неврологического статуса.

Противовирусные средства (ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы ВИЧ-протеазы). Эфавиренз: повышение риска гепатотоксичности за счет эфавиренза и изониазида. Диданозин, ставудин, залцитабин: увеличение риска периферической нейропатии и изменение клиренса изониазида. Рифампицин ускоряет метаболизм противовирусных препаратов (НИОТ: зидовудин, ставудин; ННИОТ: невирапин, делавирдин). Следует избегать совместного применения рифампицина с ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир, типранавир, ампренавир, лопинавир) — снижение противовирусной активности; при сочетании рифампицина, ритонавира и саквинавира возможна тяжелая гепатотоксичность.

Антагонисты опиоидных рецепторов. Налтрексон повышает риск гепатотоксичности за счет налтрексона и изониазида — следует избегать совместного применения.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Изониазид может увеличивать биодоступность рофлумиласта и его N-оксида. Рекомендация: контроль эффективности и побочных эффектов рофлумиласта.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM). Изониазид может увеличивать концентрацию торемифена в плазме. Рекомендация: регулярное измерение электролитов, общий анализ крови, проверка функции печени.

Спазмолитики. Изониазид может увеличивать концентрации толтеродина в плазме (ингибирование CYP3A4) — при необходимости снижение дозы толтеродина.

Симпатомиметики. Усиление побочных эффектов адреналина и норадреналина. Рекомендация: мониторинг гемодинамики.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Изониазид уменьшает биоактивацию клопидогрела путем ингибирования CYP2C19, снижая его эффект (совместное применение не рекомендуется).

Транквилизаторы. Изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов (диазепам, мидазолам, триазолам). Рифампицин ускоряет метаболизм бензодиазепинов (диазепам). Рекомендация: мониторинг побочных эффектов; коррекция дозы бензодиазепинов.

Витамины. Изониазид усиливает выведение пиридоксина — рекомендуется профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом. Изониазид снижает плазменную концентрацию витамина D и концентрацию никотиновой кислоты. Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина. Рекомендация: профилактическое введение пиридоксина во время терапии изониазидом; контроль кальция, фосфатов и функции почек при приеме витамина D.

Цитостатики. Изониазид увеличивает концентрацию бендамустина; усиливает гепатотоксичность клофарабина, метотрексата, тиогуанина; может замедлять метаболизм гефитиниба, пазопаниба. Рифампицин ускоряет метаболизм цитостатиков (тамоксифен). Рекомендация: контроль функции печени и побочных эффектов; следует избегать совместного применения с гепатотоксичными цитостатиками.

Антациды. Антациды (особенно алюминийсодержащие) снижают абсорбцию и концентрацию изониазида в крови — антациды следует принимать не ранее, чем через 1 час после приема изониазида. Гидроокись алюминия уменьшает всасывание этамбутола (принимать через 4 часа после этамбутола).

Сердечные гликозиды и антиаритмические средства. Рифампицин ускоряет метаболизм сердечных гликозидов (дигоксин) и антиаритмических препаратов (дизопирамид, хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), снижая их эффективность. Рекомендация: контроль концентрации и эффективности; коррекция доз.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Рифампицин ускоряет метаболизм нифедипина, верапамила, дилтиазема, снижая их эффективность. Рекомендация: контроль эффективности; коррекция дозы при необходимости.

Половые гормоны и пероральные контрацептивы. Рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов и гестагенов — уменьшается эффект пероральных контрацептивов. Рекомендация: применять дополнительные негормональные методы контрацепции.

Средства для лечения подагры. Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты и снижать эффективность аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона. Рекомендация: контроль концентрации мочевой кислоты; совместное применение нежелательно.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию. При одновременном применении с пиразинамидом возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Рекомендация: мониторинг токсических реакций.

Препараты с нейротоксическим действием. Одновременное назначение этамбутола и препаратов с нейротоксическим действием может увеличивать вероятность развития неврита зрительного нерва и периферических невритов. Рекомендация: избегать сочетания; мониторинг зрения и периферической нервной системы.

Препараты, влияющие на обмен микроэлементов. Этамбутол изменяет метаболизм некоторых микроэлементов, главным образом цинка. Рекомендация: учитывать при длительной терапии.

Диуретики и сердечные средства (взаимодействия пиридоксина). Пиридоксин усиливает действие диуретиков; сочетается с сердечными гликозидами (повышение сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой, калия и магния аспарагинатом.

Прочие. Хенодезоксихолевая кислота: метаболизм (ацетилирование) и экскреция изониазида могут быть увеличены (совместное применение не рекомендуется).

Контроль функции печени. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с истощением, нарушениями функции печени и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты. В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже спустя несколько месяцев после окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в группе 35–64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. У всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени; лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина лечение следует отменить.

Факторы риска поражения печени. Хронические заболевания печени, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств и послеродовый период. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье); в этих случаях препарат немедленно отменяют.

Перекрестная непереносимость. Пациенты с непереносимостью этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ могут иметь непереносимость изониазида.

Скорость ацетилирования. В связи с разной скоростью метаболизма изониазида перед применением целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию изониазида в крови и моче. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах. К факторам риска развития периферического неврита относят: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, беременность, алкоголизм, нарушение питания, сопутствующую противосудорожную терапию.

Особенности рифампицина. Рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами для холецистографии; под его влиянием могут искажаться результаты рентгенологических исследований. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у пациентов на интермиттирующей схеме следует рассмотреть переход на ежедневный прием; при серьезных осложнениях препарат отменяют. Необходимо контролировать функцию почек.

Офтальмологический контроль. Перед началом лечения следует провести обследование глазного дна, полей зрения, остроты зрения и цветоощущения. В процессе лечения необходимо периодически проводить офтальмологические исследования ввиду возможности развития неврита зрительного нерва. При появлении нарушений зрения лечение следует прекратить; изменения зрения обычно обратимы.

Гематологический контроль. При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени.

Окрашивание секретов. На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость и моча приобретают оранжево-красный цвет.

Препарат может вызывать у некоторых пациентов головную боль и снижение остроты зрения, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, поэтому требуется соблюдать осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.