Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин (Isoniazidum+ Pyrazinamidum+ Rifampicinum)

Общий механизм действия комбинации. Препарат представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий три активных вещества с разными точками приложения, активных в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях её развития. Комбинированное применение снижает риск развития резистентности микобактерий туберкулеза [2]. Нервная система. Изониазид угнетает синтез миколиевых кислот — компонента клеточной стенки микобактерий — путем связывания активного метаболита с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II. Одновременно ингибирует микобактериальную каталазу-пероксидазу, снижая защиту микроорганизма против активных форм кислорода и перекиси водорода [2]. Является пролекарством: метаболизируется микобактериальной каталазой-пероксидазой до активного метаболита [2]. Микробиологическая активность изониазида. Обладает высокой активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis (МПК 0,025–0,05 мг/л); умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии; активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii [1][2]. Микробиологическая активность пиразинамида. Действует преимущественно на внутриклеточно расположенные микобактерии. Более эффективен в кислой среде (в казеозно-некротических очагах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах). Мишенью является ген синтазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующей в биосинтезе миколиевой кислоты. Подвергается ферментативному превращению в активную форму — пиразиноевую кислоту. МПК (МИК) при кислых значениях pH: 20 мг/л in vitro. Не действует на атипичные микобактерии [1][2]. Микробиологическая активность рифампицина. Антибиотик широкого спектра действия, ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Обладает высокой активностью в отношении микобактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, и некоторых грамположительных возбудителей; активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов ниже. Оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы [1][2]. Не характерна перекрестная резистентность по отношению к другим антибиотикам и химиотерапевтическим средствам [1]. При монотерапии отличается быстрым развитием резистентности микобактерий [2].

Всасывание. Изониазид: быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь; пища снижает абсорбцию и биодоступность. Tmax — 1–2 ч; Cmax после однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл. Связь с белками плазмы — до 10%. Приём совместно с другими компонентами комбинации не влияет на скорость всасывания изониазида [1][2].

Пиразинамид: после приема внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Tmax — 1–2 ч. Связь с белками плазмы — 10–20% [1][2].

Рифампицин: абсорбция быстрая; пища снижает абсорбцию (на 30% при приеме одновременно с пищей [2]). При приеме натощак 600 мг Cmax — 10 мкг/мл; Tmax — 2–3 ч. Связь с белками плазмы — 84–91% [1][2].

Распределение. Изониазид: Vd — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации — в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко [1][2].

Пиразинамид: хорошо проникает в ткани и органы; хорошо проникает в туберкулезные очаги [1][2].

Рифампицин: быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках); проникает в костную ткань; концентрация в слюне — 20% от концентрации в плазме. Vd — 1,6 л/кг у взрослых; 1,1 л/кг у детей. Через гематоэнцефалический барьер проникает только при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от концентрации у матери); выделяется с грудным молоком (не более 1% от дозы) [1][2].

Биотрансформация. Изониазид: подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида → изоникотиновой кислоты и моноацетилгидразина (гепатотоксическое действие через систему цитохрома P450 при N-гидроксилировании). Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T1/2 для «быстрых ацетиляторов» — 0,5–1,6 ч; для «медленных» — 2–5 ч; при почечной недостаточности может возрастать до 6,7 ч; у детей 1,5–15 лет — 2,3–4,9 ч; у новорожденных — 7,8–19,8 ч. Среднее значение T1/2 — 3 ч (при приеме 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторном приеме T1/2 укорачивается до 2–3 ч [1][2].

Пиразинамид: метаболизируется в печени — образуется активный метаболит пиразиноевая кислота, затем неактивный метаболит 5-гидроксипиразиноевая кислота. T1/2 — 8–9 ч [1][2].

Рифампицин: метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм: системный клиренс возрастает с 6 л/ч (первая доза) до 9 л/ч (повторный прием). T1/2 при приеме 300 мг — 2,5 ч; 600 мг — 3–4 ч; 900 мг — 5 ч. После нескольких дней повторного приема T1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1–2 ч [1][2].

Элиминация. Изониазид: выводится в основном почками (75–95% в течение 24 ч в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты). Небольшие количества — с фекалиями. Удаляется при гемодиализе (5 ч гемодиализа — до 73%) [1][2].

Пиразинамид: выводится почками — в неизмененном виде 3%, в виде пиразиноевой кислоты 33%, в виде других метаболитов 36%. Удаляется при гемодиализе [1][2].

Рифампицин: выводится преимущественно с желчью (80% в виде метаболита); почками — 20%; в неизмененном виде почками 4–20% от принятой дозы. T1/2 удлиняется при нарушениях функции почек только при дозах рифампицина >600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и гемодиализе. При нарушениях функции печени — увеличение концентрации рифампицина и удлинение T1/2 [1][2].

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек: у изониазида T1/2 возрастает до 6,7 ч; рифампицин T1/2 удлиняется только при дозах >600 мг. Пациенты с нарушениями функции печени: увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T1/2.

• Туберкулез легких и внелегочный туберкулез — интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания _(A15, A16)_ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Туберкулез (любой локализации) — первый период интенсивного лечения у взрослых и детей _(A15, A16, A17, A18, A19)_ (Таблетки диспергируемые [2])
• Лепра _(A30)_ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])
• Профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину _(Z20.1)_ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

— Гиперчувствительность к изониазиду, пиразинамиду, рифампицину. — Беременность и период лактации. — Желтуха [1]. — Заболевания почек со снижением выделительной функции [1]; хроническая почечная недостаточность [2]. — Заболевания печени (различного генеза) в стадии обострения [1]; лекарственный гепатит, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, цирроз печени, нарушения функции печени [2]. — Легочно-сердечная недостаточность II–III степени. — Гиперурикемия. — Подагра. — Пурпура. — Детский возраст до 3 лет [1]; дети с массой тела менее 7 кг [2]. — Заболевания ЦНС (эпилепсия и другие заболевания со склонностью к судорожным припадкам) [2]. — Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения [2]. — Язвенный колит в стадии обострения [2]. — Фенилкетонурия [2] (препарат Фтизамакс содержит аспартам — источник фенилаланина). — Тромбофлебит [2].

Различия между источниками: источник [1] дополнительно указывает лепру как показание, а противопоказания в целом сформулированы шире. Источник [2] приводит расширенный перечень (в т.ч. заболевания ЦНС, язвенную болезнь, тромбофлебит, фенилкетонурию — последнее специфично для состава с аспартамом).

— Заболевания печени [1][2]. — Заболевания почек [1]. — Сахарный диабет [1]. — Хронический алкоголизм [1][2]; алкоголизм [2]. — Пожилые и ослабленные пациенты; пожилой возраст (риск снижения функции почек) [1][2]. — Периферическая нейропатия [2]. — ВИЧ-инфекция [2]. — Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (ХСН, ИБС, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, брадикардия) [2]. — Гипотиреоз [2]. — Электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия) [2]. — Синдром врожденного удлинения интервала QT [2]. — Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT [2]. — Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций) [2]. — Порфирия [2]. — Предрасположенность к развитию судорог (предшествующие поражения ЦНС); одновременный прием препаратов, снижающих порог судорожной готовности (фенбуфен, теофиллин) [2]. — Пациенты с психическими заболеваниями [2]. — Пациенты с недостаточной массой тела [2]. — Сахарный диабет при пероральном получении гиполипидемических средств (глибенкламид) или инсулина (риск гипогликемии) [2].

Беременность. Препарат противопоказан при беременности [1][2]. При назначении в последние недели беременности возможно послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного (лечение: витамин К / филлохинон) [1][2].

Дополнительно [2]: изониазид проникает через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих сывороточные у матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле, гипоспадии и геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода; в дальнейшем возможна задержка психомоторного развития у ребенка.

Лактация. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания [1]. Источник [2]: проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови; ребенок получает 0,75–2,3% от дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов у ребенка. Решение об отмене кормления грудью или прекращении лечения принимается с учетом значения лечения для матери [2].

Различия между источниками: источник [1] категорически запрещает применение при беременности и в период лактации. Источник [2] также указывает на противопоказание при беременности, но для периода лактации допускает индивидуальное решение по соотношению польза/риск.

В источниках [1][2] раздел о влиянии на фертильность отдельно не выделен. Вместе с тем оба источника указывают на необходимость использования женщинами в период лечения негормональных методов контрацепции (рифампицин снижает эффективность гормональных контрацептивов). Данные о влиянии препарата на мужскую и женскую фертильность в анализируемых инструкциях не приведены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Протуб-3) [1]:

Принимают внутрь за 1–2 ч до еды в один прием.

Взрослые (дозирование по массе тела): — масса тела < 40 кг: 1 таблетка 150 мг + 750 мг + 225 мг в сутки; — масса тела 40–50 кг: 1 таблетка 300 мг + 1000 мг + 450 мг в сутки; — масса тела 50–64 кг: 4 таблетки 75 мг + 400 мг + 150 мг в сутки; — масса тела ≥ 65 кг: 2 таблетки 150 мг + 750 мг + 225 мг в сутки.

Курс лечения — 2 мес, с дальнейшим приемом комбинаций изониазида и рифампицина или изониазида и этамбутола.

Дети: 10–15 мг/кг/сут в пересчете на рифампицин, но не более 600 мг/сут.

Таблетки диспергируемые (Фтизамакс) [2]:

Принимают внутрь за 1–2 ч до еды обычно один раз в сутки. Необходимое количество таблеток растворяют в одном стакане кипяченой воды комнатной температуры непосредственно перед приемом; перед употреблением взбалтывают.

Взрослые (дозирование по рифампицину): — масса тела < 50 кг: 450 мг рифампицина в сутки; — масса тела ≥ 50 кг: 600 мг рифампицина в сутки.

Дети: 10–15 мг/кг/сут по рифампицину, максимальная суточная доза — 450 мг. Не применяется у детей с массой тела менее 7 кг.

Суточную дозу препарата и длительность лечения устанавливает только врач. Возможно применение в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами [2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко [1]; частота неизвестна [1] (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, гиперкоагуляция, спленомегалия — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Эозинофилия — Редко [1]; указана также [2] [1][2]

Лейкопения — Редко (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Гемолитическая, апластическая анемия, агранулоцитоз — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Тромбоцитопеническая пурпура, острая гемолитическая анемия, кровотечение (при нерегулярной терапии / возобновлении после перерыва) — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Отек Квинке, бронхоспазм — Частота неизвестна [1][2]

Зуд и гиперемия кожи, кожная сыпь (коревидная, макулопапулезная, эксфолиативная, пурпура), лихорадка, артралгия, лимфаденопатия, васкулит [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Крапивница (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Нарушения метаболизма и питания

Порфирия — Редко (рифампицин); частота неизвестна (пиразинамид) [1][2]

Гиперурикемия — Редко (рифампицин); частота неизвестна (пиразинамид) [1][2]

Снижение аппетита — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Гиповитаминоз пиридоксина (витамин В₆), пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Психические нарушения

Раздражительность, эйфория, нарушение настроения, депрессия — Редко (изониазид) (Таблетки п/о [1])

Нарушение сна, бессонница — Редко [1]; частота неизвестна [1] [1][2]

Галлюцинации, токсический психоз, эмоциональная лабильность, нарушение памяти — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит — Редко (изониазид) (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Учащение эпилептических припадков — Редко (Таблетки п/о [1])

Головная боль, головокружение — Частота неизвестна [1][2]

Повышенная возбудимость, судороги, спутанность сознания (пиразинамид) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушение координации движений, дезориентация (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Атаксия [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, снижение остроты зрения — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение, стенокардия — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Удлинение интервала QT (при передозировке) [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны сосудов

Склонность к кровотечениям и кровоизлияниям — Очень редко (изониазид) (Таблетки п/о [1])

Повышение артериального давления — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, гастралгия — Частота неизвестна [1][2]

Диарея — Частота неизвестна [1][2]

«Металлический» привкус во рту, обострение пептической язвы (пиразинамид) — Частота неизвестна [1][2]

Эрозивный гастрит (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Псевдомембранозный энтероколит / колит (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Острый панкреатит [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Токсический гепатит (изониазид) — Частота неизвестна [1]; редко, в т.ч. с летальным исходом [2] [1][2]

Нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени) — пиразинамид — Частота неизвестна [1][2]

Гепатит (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, зуд — Частота неизвестна [1][2]

Крапивница, акне — Частота неизвестна [1][2]

Фотосенсибилизация (пиразинамид) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Частота неизвестна [1][2]

Миалгия (пиразинамид, рифампицин) — Частота неизвестна [1][2]

Обострение подагры — Частота неизвестна [1][2]

Мышечная слабость (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Интерстициальный нефрит (пиразинамид, рифампицин) — Частота неизвестна [1][2]

Дизурия (пиразинамид) — Частота неизвестна [1][2]

Нефронекроз (рифампицин) [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Острая почечная недостаточность (при нерегулярной терапии) [2] — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия, меноррагия (изониазид) — Очень редко (Таблетки п/о [1])

Нарушение менструального цикла, дисменорея (рифампицин) — Редко (Таблетки п/о [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Чрезмерная утомляемость или слабость — Редко (изониазид) (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Гипертермия — Редко (общие) [1]; частота неизвестна [1] [1][2]

Лихорадка (рифампицин) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, боль в горле, болезненность языка, миалгия) — при нерегулярной терапии или возобновлении после перерыва — Частота неизвестна (Таблетки дисперг. [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации сывороточного железа (пиразинамид) — Частота неизвестна (Таблетки п/о [1]; таблетки дисперг. [2])

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

## Изониазид

Симптомы. Головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 ч после применения), кома [1].

Лечение. Периферическая полиневропатия: витамины (пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид), массаж, физиотерапевтические процедуры. Судороги: в/м пиридоксина гидрохлорид 200–250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата 10 мл, диазепам. Нарушение функции печени: метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин [1].

## Пиразинамид

Симптомы. Нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС [1].

Лечение. Симптоматическое [1].

## Рифампицин

Симптомы. Отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги [1]. Источник [2] дополнительно указывает: головокружение, галлюцинации, тремор, периферическая нейропатия, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, эрозии слизистой оболочки ЖКТ, удлинение интервала QT.

Лечение. Симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез [1][2]. Источник [2] дополнительно: искусственная вентиляция легких, противосудорожные и седативные препараты, гемодиализ; мониторирование ЭКГ.

Парацетамол

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Употребление алкоголя в период лечения запрещено.

Теофиллин

Изониазид снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Изониазид также усиливает действие теофиллина за счет ингибирования CYP450. Рифампицин снижает концентрацию теофиллина через индукцию метаболизма.

Фенитоин

Изониазид подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у пациентов с медленным ацетилированием изониазида). Рифампицин, напротив, ускоряет метаболизм фенитоина.

Производные кумарина и индандиона — непрямые антикоагулянты

Изониазид усиливает действие производных кумарина и индандиона за счет снижения их метаболизма через ингибирование CYP2C9. Рифампицин снижает их активность через индукцию CYP.

Бензодиазепины

Изониазид снижает метаболизм бензодиазепинов и усиливает их действие. Рифампицин ускоряет метаболизм бензодиазепинов и снижает их концентрацию.

Карбамазепин

Изониазид снижает метаболизм карбамазепина, повышая его концентрацию в крови и риск токсичности.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают его концентрации в крови. Рифампицин снижает активность глюкокортикостероидов через индукцию CYP.

Пероральные гормональные контрацептивы

Рифампицин значительно снижает эффективность гормональных контрацептивов за счет индукции метаболизма. Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

Пероральные гипогликемические средства

Рифампицин снижает активность пероральных гипогликемических средств через индукцию CYP. Пиразинамид может вызвать гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом. При одновременном применении с инсулином возможно повышение или снижение концентрации глюкозы в крови [2].

Сердечные гликозиды — препараты наперстянки

Рифампицин снижает концентрацию сердечных гликозидов за счет индукции метаболизма.

Антиаритмические средства — дизопирамид, хинидин, мексилетин

Рифампицин снижает концентрацию антиаритмических средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид) через индукцию CYP, что может снизить антиаритмическую эффективность.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Препарат может удлинять интервал QT (указано в разделе «С осторожностью» и передозировки — источник [2]). Совместное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, повышает риск аритмий.

Кетоконазол

Кетоконазол снижает биодоступность рифампицина при одновременном приеме. При совместном приеме с рифампицином изониазид снижает концентрацию кетоконазола, флуконазола в крови. Рифампицин снижает активность кетоконазола через индукцию метаболизма.

Циклоспорин

Рифампицин значительно снижает концентрацию циклоспорина через мощную индукцию CYP3A4 и P-гликопротеина.

Антациды, содержащие алюминий

Алюминийсодержащие антациды (и бентонит в составе препаратов аминосалициловой кислоты) снижают всасывание и концентрацию изониазида и рифампицина при одновременном приеме. Антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида; препараты парааминосалициловой кислоты с бентонитом — не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина.

Ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, дарунавир, фосампренавир, сангвинавир, типранавир

Рифампицин значительно снижает плазменные концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ через мощную индукцию CYP3A4. При совместном применении рифампицина, ритонавира и сангвинавира возможно развитие тяжелой гепатотоксичности.

Пиридоксин — витамин В₆

Изониазид увеличивает выведение витамина В₆ и снижает его концентрацию. Совместное применение пиридоксина снижает опасность развития периферических невритов.

Вальпроевая кислота

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль; может потребоваться коррекция режима дозирования) [2].

Циклосерин / Теризидон

Циклосерин, теризидон [2] и дисульфирам усиливают риск развития побочных эффектов изониазида со стороны ЦНС.

Примидон

Изониазид снижает метаболизм примидона, что может привести к повышению его концентрации и усилению побочных эффектов [2].

Ставудин / Диданозин

При одновременном применении изониазида и ставудина/диданозина риск развития периферической нейропатии повышается [2].

Лефлуномид

При одновременном применении изониазида и лефлуномида риск развития периферической нейропатии и гепатотоксичности повышается [2].

Пробенецид

Пробенецид снижает экскрецию пиразинамида, что может привести к усилению токсических реакций. Пробенецид повышает биодоступность рифампицина.

Антидепрессанты

Изониазид угнетает биотрансформацию антидепрессантов, повышает их концентрацию и усиливает их основное действие и побочные эффекты [2]. Рифампицин снижает концентрацию ряда антидепрессантов (амитриптилин, циталопрам, миртазапин, сертралин) через индукцию метаболизма.

Ингибиторы МАО

Ингибиторы МАО увеличивают риск побочных эффектов со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы при совместном применении с изониазидом [2].

Статины — флувастатин, правастатин, симвастатин

Рифампицин значительно снижает концентрации статинов (флувастатин, правастатин, симвастатин) через индукцию CYP3A4 и P-гликопротеина, что может привести к снижению гиполипидемического эффекта.

Иматиниб, иринотекан, тамоксифен — противоопухолевые препараты

Рифампицин значительно снижает концентрации иматиниба, иринотекана и тамоксифена через индукцию CYP, что может снижать противоопухолевую эффективность.

Левотироксин

Рифампицин ускоряет метаболизм левотироксина через индукцию CYP, снижая его концентрацию.

Перед началом лечения и каждые 2–4 недели в процессе лечения определяют активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). При повышении уровня печеночных ферментов препарат отменяют. Возобновляют лечение после нормализации показателей [1][2].

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета; необходим контроль функции почек и уровня мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита лечение отменяют [1][2].

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина (витамина В₁₂) в сыворотке крови [1][2].

В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты) [1][2].

При длительном приеме проводят периодический контроль функции печени и почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога [1][2].

В процессе лечения рекомендуется дополнительный прием эргокальциферола (витамина D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора [1][2].

При назначении в последние недели беременности возможно послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного (лечение — витамин К) [1][2].

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции (рифампицин снижает эффективность гормональных контрацептивов) [1][2].

Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет [1][2].

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом [2]. При нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва возможен гриппоподобный синдром, кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность [2].

При пропуске приема одной дозы (один прием в сутки): принять следующую дозу, когда вспомнили о пропуске. При приеме более одного раза в сутки — принять дозу в установленное время. Не принимать удвоенную дозу [2].

Возможно дополнительно принимать витамин В₆ [2].

Следует соблюдать осторожность у ослабленных пациентов, пациентов с недостаточной массой тела, пожилых, у пациентов с алкоголизмом или психическими заболеваниями в связи с повышенным риском нежелательных реакций [2].

Препарат содержит аспартам — источник фенилаланина (противопоказан при фенилкетонурии; только таблетки диспергируемые Фтизамакс) [2].

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене [2].

Источник [1]: информация отсутствует.

Источник [2]: способность препарата влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными и другими техническими средствами не изучена. Следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.