Изофлуран (Isoflurane)

Изофлуран является ингаляционным анестетиком, принадлежащим к группе галогенизированных анестетиков. При применении изофлурана индукция анестезии и выход из неё протекают быстро. Как правило, при индукции анестезии изофлураном артериальное давление снижается, но с началом хирургической стимуляции показатели АД могут нормализоваться. Изофлуран обладает слабо раздражающим запахом эфира, что может ограничить скорость индукции. Угнетение фарингеальных и ларингеальных рефлексов наступает быстро, что облегчает проведение интубации. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) — это концентрация, при которой у 50% пациентов не наблюдается двигательной реакции в ответ на стандартный болевой раздражитель (разрез кожи). МАК для изофлурана зависит от возраста пациента, а также от совместно применяемого газа (кислород 100% или смесь кислорода с закисью азота). Значения МАК приведены в разделе «Способ применения и дозы». Миорелаксирующий эффект. Изофлуран обеспечивает расслабление скелетной мускулатуры, а также расслабляет мышцы матки. Усиливает действие деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов. Доклинические данные по безопасности. В опубликованных исследованиях, проведённых у эмбрионов макак-резус, было показано, что введение анестетиков (изофлурана) или седативных препаратов (пропофола, кетамина), которые блокируют рецепторы N-метил-D-аспартата (НМДА) и/или потенцируют активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), приводит к апоптозу нейронов и олигодендроцитов в головном мозге в ходе внутриутробного развития. Клиническая значимость этих доклинических результатов неясна; между тем, исследования, проведённые у молодых животных, позволяют предположить, что усиление апоптоза нейронов коррелирует с долговременным когнитивным дефицитом.

Всасывание. Изофлуран поступает в организм ингаляционным путём. Скорость индукции ограничивается слабо раздражающим запахом эфира.

Распределение. Данные о распределении изофлурана в тканях в инструкциях по медицинскому применению не указаны.

Биотрансформация. Изофлуран метаболизируется в значительно меньшей степени по сравнению с другими галогенизированными анестетиками, такими как галотан или энфлуран. В среднем 95% введённой дозы изофлурана обнаруживается в выдыхаемом воздухе в неизменённом виде. Изофлуран подвергается незначительному метаболизму — 0,2% введённого препарата метаболизируется до трифторуксусной кислоты (основной метаболит). В постанестетическом периоде только 0,17% принятой дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов.

Элиминация. Основной путь выведения — через лёгкие в неизменённом виде. Средняя концентрация неорганического фторида в сыворотке у пациентов, получающих изофлуран при анестезии, составляет от 3 до 4 мкмоль/л. В течение 4 часов после анестезии она обычно держится на уровне менее 5 мкмоль/л, и её снижение до нормальных показателей происходит в течение 24 часов. Признаков нарушения функции почек после применения изофлурана зарегистрировано не было.

Особые группы. Для поддержания хирургической стадии анестезии у пожилых пациентов обычно требуются меньшие концентрации изофлурана (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• Вводная и поддерживающая общая анестезия (Жидкость для ингаляций [1, 2])

• Гиперчувствительность к изофлурану или другим галогенизированным анестетикам.
• Установленная или предполагаемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.
• Применение в стоматологии — противопоказан негоспитализированным пациентам или пациентам, которым операция проводится амбулаторно вне дневного стационара (дети и взрослые).

• Новорождённые и дети в возрасте до 2 лет.
• Сахарный диабет.
• Гиповолемия, артериальная гипотензия и другие нарушения гемодинамики.
• Заболевания печени; пациенты, получающие препараты с известным побочным действием на функцию печени (применение возможно по результатам клинической оценки).
• Миастения (myasthenia gravis).
• Склонность к развитию бронхоконстрикции.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Предрасположенность к развитию синдрома «коронарного обкрадывания».
• Повышенное внутричерепное давление (ВЧД) или риск его развития.
• Митохондриальные нарушения.

Беременность. Данных об использовании изофлурана у беременных женщин не имеется, либо они ограничены. В исследованиях у животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Изофлуран должен использоваться при беременности только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск для плода.

Не имеется достаточной информации, чтобы рекомендовать использование препарата при беременности или при акушерских вмешательствах, кроме применения во время операции кесарева сечения. Использование изофлурана в концентрации до 0,75% было безопасным для поддержания анестезии при кесаревом сечении. Изофлуран расслабляет мышцы матки, поэтому при акушерских операциях должны использоваться минимально возможные концентрации. Повышенная потеря крови наблюдалась у пациенток при выскабливании стенок полости матки.

Лактация. Данных об экскреции изофлурана и его метаболитов в грудное молоко не имеется. Поскольку многие препараты выделяются в грудное молоко, изофлуран должен применяться с осторожностью у кормящих женщин. Грудное вскармливание не должно проводиться в течение 12 часов после окончания анестезии.

Данные о влиянии изофлурана на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Клиническая значимость этих данных для человека не установлена.

Изофлуран применяется ингаляционно. Для точного контроля дозирования следует применять специальные испарители, откалиброванные для изофлурана.

Дозу для вводной и поддерживающей анестезии следует подбирать индивидуально, в зависимости от возраста и общего состояния пациента, и постепенно изменять до достижения желаемого эффекта.

Таблица МАК изофлурана (среднее значение) в зависимости от возраста:

Премедикация. Лекарственные средства, используемые для премедикации, должны отбираться в зависимости от индивидуальных особенностей организма каждого пациента с учётом влияния изофлурана на снижение дыхательной функции. Возможно использование антихолинергических лекарственных средств; они могут быть назначены для вводного ингаляционного наркоза у детей.

Вводная анестезия. Рекомендуемая начальная концентрация составляет 0,5%. Концентрации 1,3–3,0% обычно обеспечивают достижение хирургической стадии наркоза в течение 7–10 минут. Рекомендуется применение снотворных доз барбитуратов или других препаратов (пропофол, этомидат, мидазолам) для предотвращения кашля или ларингоспазма. При применении изофлурана для вводной анестезии риск кашля, задержки дыхания, ларингоспазма и бронхоспазма увеличивается с повышением концентрации препарата. Изофлуран не рекомендован для вводного ингаляционного наркоза у детей, в том числе грудного возраста, из-за возможного возникновения кашля, задержки дыхания, десатурации, повышенного слюноотделения и ларингоспазма.

Поддерживающая анестезия. Поддержание анестезии при проведении хирургических вмешательств рекомендуется с применением концентраций 1,0–2,5% с одновременным введением смеси О₂ + N₂O. Более высокие концентрации 1,5–3,5% могут быть необходимы при применении с чистым кислородом.

Выведение из анестезии. Следует снизить концентрацию препарата до 0,5% к концу операции или до 0% на этапе наложения швов. После прекращения введения всех средств для общей анестезии следует несколько раз провентилировать дыхательные пути 100% кислородом до полного пробуждения пациента.

Пожилые пациенты. Для поддержания хирургической стадии анестезии обычно требуются меньшие концентрации изофлурана.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Карбоксигемоглобинемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна

Повышение концентрации глюкозы в крови — Частота неизвестна

Психические нарушения

Ажитация — Частота неизвестна

Бред — Частота неизвестна

Изменение настроения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — Частота неизвестна

Нарушение психики (когнитивный дефицит в течение 2–4 дней) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Частота неизвестна

Брадикардия — Частота неизвестна

Остановка сердца — Частота неизвестна

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Частота неизвестна

Тахикардия — Частота неизвестна

Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна

Кровотечение (у пациенток при искусственном прерывании беременности) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Одышка — Частота неизвестна

Свистящие хрипы — Частота неизвестна

Угнетение дыхания — Частота неизвестна

Ларингоспазм — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Непроходимость кишечника — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Некроз печени — Частота неизвестна

Гепатоцеллюлярное повреждение — Частота неизвестна

Повышение концентрации печёночных ферментов — Частота неизвестна

Повышение концентрации билирубина в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Отёк лица — Частота неизвестна

Контактный дерматит — Частота неизвестна

Сыпь — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Частота неизвестна

Понижение концентрации мочевины в крови — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Злокачественная гипертермия — Частота неизвестна

Дискомфорт в области грудной клетки — Частота неизвестна

Озноб — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение количества лейкоцитов — Частота неизвестна

Повышение концентрации фторида — Частота неизвестна

Аномальные изменения на ЭЭГ — Частота неизвестна

Понижение концентрации холестерина в крови — Частота неизвестна

Понижение активности щелочной фосфатазы в крови — Частота неизвестна

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миоглобинурия — Частота неизвестна

Рабдомиолиз — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10 000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. При передозировке наблюдается артериальная гипотензия и угнетение дыхания. Может возникнуть периоперационная злокачественная гипертермия.

Лечение. В случае передозировки необходимо прекратить подачу анестетика, проверить проходимость дыхательных путей и, в зависимости от обстоятельств, продолжить вспомогательную или контролируемую вентиляцию лёгких чистым кислородом. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и дыхание. Может понадобиться проведение поддерживающей терапии для коррекции артериальной гипотензии и угнетения дыхания, возникающих вследствие чрезмерно глубокой анестезии. Лечение злокачественной гипертермии включает отмену вызвавшего её препарата, внутривенное введение дантролена натрия и назначение поддерживающей терапии (нормализация температуры тела, поддержка функции дыхания и сосудов, устранение электролитных и кислотно-основных нарушений). Позднее может развиться почечная недостаточность.

Неселективные ингибиторы МАО (противопоказанная комбинация)

Риск гипертонического криза во время операции. Лечение стоит прекратить за 15 дней до операции. Совместное применение ингаляционных анестетиков и ингибиторов МАО может повышать риск нестабильности гемодинамики во время операции и других медицинских процедур.

Адреномиметики (бета-адреномиметики и альфа-бета-адреномиметики системные) (нерекомендуемая комбинация)

Бета-адреномиметики (изопреналин), а также альфа- и бета-адреномиметики (эпинефрин/адреналин; норэпинефрин/норадреналин): риск серьёзной желудочковой аритмии в результате увеличения частоты сердечных сокращений.

Бета-адреноблокаторы

Риск блокады механизмов компенсации сердечно-сосудистой системы, в результате чего усиливаются отрицательные инотропные эффекты и артериальная гипотензия. Во время операции действие бета-адреноблокаторов можно подавить, применяя бета-адреномиметики. Как правило, нет необходимости прекращать лечение бета-адреноблокатором; также следует избегать внезапного снижения дозы.

Изониазид

Возрастает риск развития гепатотоксического действия, что связано с увеличением синтеза токсического метаболита изониазида. Лечение изониазидом следует прервать за одну неделю до операции и не возобновлять как минимум 15 дней после неё.

Адреномиметики при местном применении (эпинефрин)

Эпинефрин, вводимый подкожно или в десну с целью достижения местного гемостаза: возрастает риск тяжёлой желудочковой аритмии вследствие увеличенной частоты сердечных сокращений, хотя при применении изофлурана чувствительность миокарда к эпинефрину ниже, чем при применении других галогенизированных анестетиков. Доза эпинефрина для взрослых не должна превышать 0,1 мг в течение 10 минут или 0,3 мг в течение 1 часа. Адреналин, вводимый под слизистую в дозах более 5 мкг/кг, может вызывать множественные желудочковые аритмии.

Непрямые симпатомиметики

Амфетамины и их производные, психостимуляторы, средства, снижающие аппетит, эфедрин и его производные: риск возникновения эпизодов повышения артериального давления во время операции. Предпочтительно прекратить приём указанных препаратов за несколько дней до операции. В большинстве случаев, если применение данных препаратов крайне необходимо, отменять их перед общей анестезией не требуется, однако важно предупредить об их приёме анестезиолога.

Миорелаксанты

Риск усиления действия деполяризующих и, в особенности, недеполяризующих миорелаксантов. Рекомендуется вводить от одной трети до половины обычной дозы миорелаксантов. При применении изофлурана восстановление нервно-мышечной проводимости происходит медленнее, чем при применении других галогенизированных анестетиков. Неостигмина метилсульфат оказывает действие на недеполяризующие миорелаксанты, но не влияет на релаксирующее действие изофлурана. В анестетических концентрациях изофлуран в равновесном состоянии уменьшает Е50 сукцинилхолина, атракурия, панкурония, рокурония и векурония примерно на 25–40% по сравнению с анестезией N₂O и опиоидными средствами.

Опиоидные анальгетики

Опиоиды снижают МАК изофлурана. При совместном применении изофлурана и опиоидных средств (фентанил и его аналоги) возможно проявление синергетического эффекта в виде падения артериального давления и снижения частоты дыхания. Потенцируется угнетающее действие изофлурана на дыхательную систему. У пациентов, получающих опиоиды, бензодиазепины или другие седативные препараты, следует применять минимальные дозы изофлурана.

Закись азота

Закись азота снижает МАК изофлурана (при совместном применении О₂ + N₂O 60–70% объём МАК изофлурана составляет приблизительно 0,65%). Изменение МАК следует учитывать при подборе концентрации препарата.

Блокаторы кальциевых каналов

Изофлуран может привести к выраженной артериальной гипотензии при применении у пациентов, находящихся на лечении блокаторами кальциевых каналов, в особенности производными дигидропиридина.

Препараты зверобоя продырявленного

У пациентов, длительное время принимавших препараты зверобоя продырявленного, наблюдалась выраженная артериальная гипотензия и задержка выхода из наркоза галогенизированными ингаляционными анестетиками.

Условия применения. Как и все другие сильнодействующие общие анестетики, изофлуран должен применяться только при наличии соответствующего анестезиологического оборудования квалифицированными специалистами, хорошо знакомыми с фармакологией препарата, прошедшими обучение и имеющими опыт ведения пациентов в условиях наркоза. Для точного контроля доставляемой концентрации анестетика должны использоваться наркозные испарители, откалиброванные специально для изофлурана.

Гемодинамика и дыхание. Артериальная гипотензия и угнетение дыхания увеличиваются по мере углубления анестезии. Уровень снижения АД и угнетения дыхания может указывать на глубину анестезии. Спонтанная дыхательная деятельность должна тщательно контролироваться и, при необходимости, следует проводить вспомогательную или контролируемую вентиляцию. Все пациенты, получающие анестезию изофлураном, должны находиться под постоянным наблюдением, включающим контроль ЭКГ, АД, насыщения крови кислородом и парциального давления CO₂ в выдыхаемом воздухе в конце выдоха. При этом необходимо наличие полного комплекта оборудования для проведения реанимации.

Удлинение интервала QT. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT, очень редко сопровождавшихся полиморфной желудочковой тахикардией типа «пируэт» (в исключительных случаях с летальным исходом). Изофлуран должен назначаться с осторожностью у пациентов с риском удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны печени. Изофлуран может вызывать нарушения функции печени в диапазоне от лёгкого преходящего повышения концентрации печёночных ферментов до некроза печени с летальным исходом в очень редких случаях. Предшествующее воздействие галогенизированных углеводородных анестетиков, особенно в интервале менее 3 месяцев, может повышать вероятность повреждения печени. Цирроз, вирусные гепатиты или другие имеющиеся заболевания печени могут быть основанием для выбора препарата из другой группы. Повторная анестезия в течение короткого интервала времени должна применяться с осторожностью.

Злокачественная гипертермия. У предрасположенных пациентов анестезия изофлураном может вызывать состояние гиперметаболизма в скелетных мышцах, приводящее к увеличению потребности в кислороде и к развитию клинического синдрома, известного как периоперационная злокачественная гипертермия. Синдром включает такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и нестабильность АД. Усиление метаболизма может проявляться повышением температуры и повышенным использованием системы адсорбента CO₂. Лечение включает отмену вызвавшего синдром препарата, внутривенное введение дантролена натрия и поддерживающую терапию.

Карбоксигемоглобинемия. Сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации карбоксигемоглобина при использовании галогенизированных ингаляционных анестетиков с α-CFₓH группой (десфлуран, энфлуран и изофлуран). В присутствии нормально гидратированных адсорбентов не образуется клинически значимых концентраций монооксида углерода. Следует соблюдать инструкции производителей адсорбентов CO₂. Адсорбенты необходимо регулярно менять независимо от цвета индикатора; цвет индикатора не является надёжным подтверждением адекватной степени гидратации.

Нервно-мышечные заболевания и гиперкалиемия. Использование ингаляционных анестетиков редко сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке, что может вызывать аритмии и летальные исходы у детей в послеоперационном периоде. Пациенты с латентными или явными нервно-мышечными заболеваниями, в частности с миодистрофией Дюшенна, наиболее подвержены этим нарушениям. Рекомендуется раннее и активное вмешательство с целью лечения гиперкалиемии и резистентной аритмии с последующим обследованием на предмет выявления латентного нервно-мышечного заболевания.

Миастения. Пациенты с тяжёлой псевдопаралитической миастенией крайне чувствительны к препаратам, угнетающим дыхание; некоторые средства для общей анестезии усиливают данный эффект. Изофлуран должен применяться с осторожностью у таких пациентов.

Нейрохирургические операции. При нейрохирургических операциях рекомендуется проводить контролируемую вентиляцию лёгких: как и другие галогенизированные анестетики, изофлуран повышает мозговой кровоток и давление спинномозговой жидкости. Повышенное ВЧД может быть снижено с помощью гипервентиляции пациента до или во время анестезии.

ИБС и ишемия миокарда. Вне зависимости от используемых анестетиков, поддержание нормальной гемодинамики имеет важное значение для исключения ишемии миокарда у пациентов с ИБС.

Влияние на когнитивные функции. Изофлуран может вызывать небольшое снижение умственной функции в течение 2–4 дней после анестезии; небольшое изменение настроения и симптомы могут сохраняться до 6 дней.

Акушерство. Изофлуран расслабляет мышцы матки, и при операциях в акушерской практике должны использоваться минимально возможные концентрации. Пациентки наблюдалась тяжёлая потеря крови при применении изофлурана при искусственном прерывании беременности.

Сахарный диабет. Изофлуран может повышать уровень глюкозы крови и количество лейкоцитов во время операции; применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом.

Дети до 2 лет. Изофлуран должен назначаться с осторожностью у детей младшего возраста вследствие ограниченного опыта применения.

Митохондриальные нарушения. Общая анестезия, в том числе изофлураном, должна применяться с осторожностью у пациентов с митохондриальными нарушениями.

Изофлуран влияет на способность управления транспортом и работу с механизмами. Пациент не должен управлять транспортом и работать с механизмами по крайней мере в течение 24 часов после анестезии изофлураном. Изменения поведения и интеллектуальной функции могут сохраняться до 6 дней после применения. Это следует учитывать при возобновлении пациентом обычной повседневной деятельности.