Иптакопан (Iptacopan)

Иптакопан представляет собой ингибитор проксимальной части каскада комплемента, действие которого направлено на фактор B (FB), с селективным ингибированием альтернативного пути активации комплемента без влияния на лектиновый и классический пути. Ингибирование фактора B подавляет активность С3-конвертазы альтернативного пути и последующее формирование C5-конвертазы. При ПНГ внутрисосудистый гемолиз опосредован реакциями мембраноатакующего комплекса (МАК), тогда как внесосудистый гемолиз связан с опсонизацией C3 компонентом. Иптакопан воздействует на проксимальное звено альтернативного пути каскада комплемента, блокируя как C3-опосредованный внесосудистый гемолиз, так и опосредованный терминальной стадией каскада комплемента внутрисосудистый гемолиз. Фармакодинамические эффекты. Начало ингибирования биомаркеров альтернативного пути комплемента, определённое в ex vivo исследованиях альтернативного пути, и уровня Bb (фрагмент Bb фактора B) в плазме крови, отмечалось через ≤ 2 часов после применения однократной дозы иптакопана у здоровых добровольцев. У пациентов с ПНГ, получавших одновременно ингибитор С5 и иптакопан в дозе 200 мг два раза в сутки, показатели ex vivo исследования альтернативного пути и уровень Bb в плазме крови снизились по сравнению с исходными значениями на 54,1 % и 56,1 % соответственно при первом наблюдении в день 8. У пациентов с ПНГ, ранее не получавших лечение, при первом наблюдении после 4 недель применения иптакопана в дозе 200 мг два раза в сутки обнаруживали снижение данных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем на 78,4 % и 58,9 % соответственно. У пациентов с ПНГ, получавших одновременно ингибитор С5 и иптакопан в дозе 200 мг два раза в сутки, среднее значение размера клона ПНГ-эритроцитов (ПНГ-клона) исходно составило 54,8 % и увеличилось до 89,2 % через 13 недель; доля ПНГ-эритроцитов II + III типов с отложениями фрагмента C3 исходно составила 12,4 % и снизилась до 0,2 % через 13 недель. У пациентов с ПНГ, ранее не получавших лечение, среднее значение размера ПНГ-клона исходно составило 49,1 % и увеличилось до 91,1 % через 12 недель; в этой популяции пациентов в связи с преобладанием внутрисосудистого гемолиза отмечалось незначительное число ПНГ-эритроцитов II + III типов с отложениями фрагмента C3. Иптакопан снижает активность ЛДГ в сыворотке крови. У всех пациентов с ПНГ, ранее получавших экулизумаб, после применения иптакопана в дозе 200 мг два раза в сутки, через 13 недель отмечалось снижение активности ЛДГ до значений < 1,5 × верхней границы нормы (ВГН). Данный эффект сохранялся вплоть до окончания исследования. У пациентов с ПНГ, ранее не получавших лечение, применение иптакопана в дозе 200 мг два раза в сутки обеспечивало снижение активности ЛДГ на > 60 % от исходного после 12 недель терапии, что сохранялось до окончания исследования. Влияние на электрофизиологию сердца. В клиническом исследовании по оценке интервала QTc у здоровых добровольцев однократное применение супратерапевтических доз иптакопана до 1200 мг (что более чем в 4 раза превышает пиковую концентрацию при максимальной рекомендуемой дозе для человека, МРДЧ) не оказывало влияния на реполяризацию сердца и интервал QT. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Фабхальта у взрослых пациентов с ПНГ оценивали в двух 24-недельных многоцентровых открытых исследованиях 3 фазы: исследовании с активным контролем (APPLY-PNH; NCT04558918) у пациентов с ПНГ, ранее получавших лечение ингибитором C5, и несравнительном исследовании (APPOINT-PNH; NCT04820530) у пациентов, ранее не получавших ингибиторы комплемента. В исследовании APPLY-PNH 97 пациентов с ПНГ и резидуальной анемией (концентрация гемоглобина < 10 г/дл) на фоне предшествующего лечения ингибитором C5 (экулизумабом либо равулизумабом) были рандомизированы в соотношении 8:5 в группу приёма препарата Фабхальта 200 мг внутрь два раза в сутки (n = 62) или продолжения лечения ингибиторами C5 (n = 35) в течение 24-недельного рандомизированного контрольного периода. Препарат Фабхальта продемонстрировал превосходство над ингибиторами C5 по обеим первичным конечным точкам: устойчивое повышение концентрации гемоглобина на ≥ 2 г/дл от исходной без трансфузий достигнуто у 82,3 % пациентов против 2,0 % (различие 80,2 %, p < 0,0001); стабильная концентрация гемоглобина ≥ 12 г/дл без трансфузий — у 68,8 % против 1,8 % (различие 67,0 %, p < 0,0001). Препарат Фабхальта также превосходил ингибиторы C5 по отсутствию необходимости трансфузий (94,8 % против 25,9 %; p < 0,0001), изменению концентрации гемоглобина от исходной (+3,66 г/дл; p < 0,0001), снижению утомляемости по шкале FACIT-Fatigue (+8,29 балла; p < 0,001) и снижению годовой частоты «прорывного» гемолиза с клиническими проявлениями (различие 90 %; p < 0,01). В исследовании APPOINT-PNH 40 взрослых пациентов с ПНГ, ранее не получавших ингибиторы комплемента, получали препарат Фабхальта 200 мг внутрь два раза в сутки в течение 24-недельного открытого периода лечения. Частота ответа в отношении устойчивого повышения концентрации гемоглобина на ≥ 2 г/дл без трансфузий составила 92,2 % (95 % ДИ: 82,5–100,0); стабильная концентрация гемоглобина ≥ 12 г/дл без трансфузий достигнута у 62,8 % пациентов (95 % ДИ: 47,5–77,5); отсутствие необходимости трансфузий отмечено у 97,6 % пациентов. Концентрация гемоглобина увеличилась на 4,3 г/дл, активность ЛДГ снизилась на 83,6 % от исходной, улучшение по шкале FACIT-Fatigue составило +10,8 балла; случаев «прорывного» гемолиза с клиническими проявлениями и больших нежелательных сосудистых событий (MAVE) не зарегистрировано. Эффективность препарата Фабхальта у взрослых пациентов с ПНГ была также установлена в двух открытых исследованиях фазы 2 (CLNP023X2201 в качестве дополнения к терапии экулизумабом и CLNP023X2204 в режиме монотерапии) у 29 пациентов с активным гемолизом; при последующей монотерапии препаратом Фабхальта продолжительностью до 3,4 лет отмечалось устойчивое повышение концентрации гемоглобина и снижение активности ЛДГ на протяжении всего периода лечения [1].

Всасывание. При пероральном приёме иптакопана максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 часа. При применении по рекомендованной схеме 200 мг два раза в сутки равновесное состояние достигается примерно через 5 дней при незначительном накоплении (1,4-кратном). В исследовании влияния приёма пищи не выявлено влияния приёма пищи на экспозицию иптакопана (Cmax и AUC).

Распределение. Иптакопан характеризовался зависимым от концентрации связыванием с белками плазмы крови вследствие таргетного связывания с фактором B в системном кровотоке. В клинически значимых концентрациях в плазме крови связывание иптакопана с белками плазмы крови in vitro составило от 75 до 93 %. После применения иптакопана 200 мг два раза в сутки кажущийся объём распределения в равновесном состоянии был равен приблизительно 288 л.

Биотрансформация. Метаболизм является преобладающим путём выведения иптакопана, при этом приблизительно 50 % дозы метаболизируется по окислительному пути. Метаболизм иптакопана включает N- и O-деалкилирование, окисление и дегидрирование, главным образом происходящие с участием изофермента CYP2C8 (98 %) и в меньшей степени — изофермента CYP2D6 (2 %). Глюкуронизация (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8) является вторичным путём метаболизма. В плазме крови иптакопан являлся основным компонентом, формируя 83 % от AUC0-48ч. Единственными метаболитами, в незначительном количестве обнаруженными в плазме крови, были два ацил-глюкуронида, формирующие 8 % и 5 % от AUC0-48ч. Метаболиты иптакопана не считаются фармакологически активными.

Элиминация. В исследовании у человека после однократного приёма внутрь [14С]-иптакопана в дозе 100 мг среднее значение общей экскреции радиоактивных веществ (иптакопана и метаболитов) составило 71,5 % с калом и 24,8 % с мочой, что даёт общую среднюю экскрецию > 96 % от дозы. В частности, 17,9 % дозы выделялось с мочой в виде неизменённого иптакопана, 16,8 % — с калом. Период полувыведения (t1/2) иптакопана в равновесном состоянии составляет приблизительно 25 часов после применения препарата Фабхальта 200 мг два раза в сутки.

Линейность. В диапазоне доз от 25 до 200 мг два раза в сутки фармакокинетические показатели иптакопана были в целом меньше дозопропорциональных. Тем не менее фармакокинетика иптакопана при приёме внутрь в дозах 100 мг и 200 мг была приблизительно пропорциональной.

Особые группы. Анализ популяционной фармакокинетики, проведённый на основании данных 234 пациентов, показал, что возраст, масса тела, расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), раса и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику иптакопана. Клинически значимых различий в клиренсе иптакопана между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ 60 – < 90 мл/мин/1,73 м²) или средней (рСКФ 30 – < 60 мл/мин/1,73 м²) степени не выявлено; исследования у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или находящихся на гемодиализе не проводились. В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени лёгкой (n = 8), средней (n = 8) и тяжёлой (n = 6) степени наблюдалось лишь незначительное изменение экспозиции иптакопана (до 1,04-кратного повышения Cmax и до 1,03-кратного увеличения AUCinf), коррекция дозы не требуется [1].

• Монотерапия при лечении взрослых пациентов, страдающих пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с гемолитической анемией (Капсулы)

• Гиперчувствительность к иптакопану.
• Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, за исключением случаев, когда риск от задержки лечения препаратом Фабхальта перевешивает риск развития инфекции, вызванной этими инкапсулированными бактериями.
• Начало терапии у пациентов с неразрешившейся серьёзной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, в т. ч. Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis или Haemophilus influenzae типа b.

• Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени или находящиеся на гемодиализе (данные по применению отсутствуют).
• Пациенты, не завершившие курс вакцинации против инкапсулированных бактерий на момент вынужденного начала терапии.
• Пациенты с активной либо недавно перенесённой серьёзной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями.

Беременность. Данных по применению препарата Фабхальта у беременных женщин недостаточно для того, чтобы определить связанные с препаратом риски тяжёлых дефектов развития, спонтанного прерывания беременности и иных неблагоприятных исходов для матери или плода. Отсутствие лечения ПНГ во время беременности сопряжено с рисками для матери и плода, включая усугубление цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечение, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая антенатальную гибель и преждевременные роды. Применение препарата Фабхальта у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, может рассматриваться после оценки рисков и пользы.

Исследования по оценке влияния на репродуктивную функцию у крыс и кроликов демонстрируют, что пероральный приём препарата Фабхальта вплоть до наивысших доз во время органогенеза не оказывал токсических эффектов на эмбрион и плод — это соответствует дозе, в 5 (у крыс) и 8 (у кроликов) раз превышающей МРДЧ по значениям AUC. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс не отмечалось нежелательного влияния на организм беременных самок или на потомство вплоть до максимальных доз 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышает МРДЧ по значениям AUC).

Лактация. В настоящее время не установлено, проникает ли иптакопан в грудное молоко после приёма препарата Фабхальта внутрь. Данные по влиянию препарата Фабхальта на получающего грудное вскармливание ребёнка или на выработку грудного молока отсутствуют. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка следует соотнести с необходимостью приёма матерью препарата Фабхальта и любыми потенциальными нежелательными явлениями (в том числе серьёзными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями) у грудного ребёнка, обусловленными применением препарата Фабхальта или основным заболеванием матери [1].

Данные по влиянию препарата Фабхальта на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на животных при пероральном применении иптакопан не оказывал влияния на фертильность самцов крыс вплоть до максимальных доз (750 мг/кг/сут), которые 6-кратно превышают МРДЧ по значениям AUC. В исследованиях токсичности при многократном применении наблюдалось обратимое воздействие в отношении мужской репродуктивной системы (дегенерация канальцев семенников и угнетение сперматогенеза) крыс и собак при пероральном приёме в дозах, > 3-кратно превышающих МРДЧ по значениям AUC, без очевидного влияния на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность, или на фертильность.

В исследовании влияния на женскую фертильность и в исследовании раннего эмбрионального развития у крыс воздействие иптакопана ограничивалось увеличением числа выкидышей в пред- и постимплантационном периодах и, как следствие, уменьшением числа живых эмбрионов только при пероральном введении максимальной дозы 1000 мг/кг/сут, что ~5-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC. Максимальная доза препарата, при применении которой не наблюдалось развитие нежелательных явлений (NOAEL), — 300 мг/кг/сут, что ~2-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC [1].

Капсулы 200 мг (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 200 мг (1 капсула) внутрь два раза в сутки. Препарат принимают внутрь независимо от времени приёма пищи.

Пропуск дозы. При пропуске приёма одной или нескольких доз пациенту следует рекомендовать принять одну дозу препарата Фабхальта как можно скорее (даже незадолго до приёма следующей запланированной дозы) и затем возобновить обычную схему лечения. Прекращение лечения не рекомендовано без клинических показаний.

Переход с терапии ингибиторами C5 (экулизумаб, равулизумаб) или другой медикаментозной терапии ПНГ на препарат Фабхальта. Для снижения потенциального риска гемолиза при резком прекращении лечения: при переходе с терапии экулизумабом лечение препаратом Фабхальта следует начинать не позднее чем через 1 неделю после введения последней дозы экулизумаба; при переходе с терапии равулизумабом — не позднее чем через 6 недель после введения последней дозы равулизумаба. При переходе с другой медикаментозной терапии ПНГ следует учесть интервал дозирования и механизм действия ранее применявшихся лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ 60 – < 90 мл/мин/1,73 м²) или средней (рСКФ 30 – < 60 мл/мин/1,73 м²) степени не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, или находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд — Пью), средней (класс В) или тяжёлой (класс С) степени не требуется.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Фабхальта у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1].

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей (грипп, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей) — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей (в т. ч. цистит, вызванный E. coli) — Часто

Бронхит (в т. ч. вызванный Haemophilus influenzae, бактериальный бронхит) — Часто

Бактериальная пневмония — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сниженное количество тромбоцитов (тромбоцитопения) — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (головная боль, дискомфорт в голове) — Очень часто

Головокружение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Боль в животе (боль в животе, боль в верхней части живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в животе) — Часто

Тошнота — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Классификация частот (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. Данные по передозировке у человека ограничены. В клинических исследованиях несколько пациентов ежедневно принимали препарат Фабхальта в дозе до 800 мг с хорошей переносимостью. Максимальная однократная доза у здоровых добровольцев составляла 1200 мг при хорошей переносимости.

Лечение. Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию [1].

На основании приведённых ниже данных клинически значимое взаимодействие препарата Фабхальта с другими лекарственными препаратами не ожидается. В клинически значимых концентрациях иптакопан не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5) и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 и 2C19. Иптакопан не ингибирует белки-переносчики MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1 и OCT2. Иптакопан является субстратом изофермента CYP2C8 и белков-переносчиков OATP1B1/1B3.

Клопидогрел

Одновременный приём с клопидогрелом (умеренным ингибитором изофермента CYP2C8) не приводил к клинически значимому увеличению Cmax (+5 %) и AUCinf (+36 %) иптакопана.

Циклоспорин

Одновременный приём с циклоспорином (сильным ингибитором белков-переносчиков OATP1B1/1B3) не приводил к клинически значимому увеличению Cmax (+41 %) и AUCinf (+50 %) иптакопана.

Дигоксин

Иптакопан не изменяет экспозицию дигоксина (субстрат P-гликопротеина, PgP): в присутствии иптакопана Cmax дигоксина возрастала на 8 %, в то время как AUC не менялась.

Розувастатин

Иптакопан не изменяет экспозицию розувастатина (субстрат OATP): Cmax и AUC розувастатина не менялись в присутствии иптакопана [1].

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу — это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности; работникам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Серьёзные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями. Применение ингибиторов комплемента, таких как препарат Фабхальта, может предрасполагать к развитию серьёзных, жизнеугрожающих или летальных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями. Для снижения риска инфекций все пациенты должны быть вакцинированы против инкапсулированных бактерий, включая Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae; рекомендовано вакцинировать пациентов против Haemophilus influenzae типа b при наличии такой возможности.

Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели до первого приёма препарата Фабхальта. Если лечение должно быть начато до проведения вакцинации, следует вакцинировать пациента как можно скорее; в таком случае после проведения вакцинации необходим профилактический курс антибактериальной терапии длительностью до 2 недель. При необходимости пациенты могут быть ревакцинированы в соответствии с локальными рекомендациями по вакцинации.

Вакцинация снижает, но не полностью устраняет риск серьёзных инфекций. Серьёзная инфекция может быстро стать жизнеугрожающей или привести к летальному исходу, если её не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках и симптомах серьёзных инфекций и наблюдать на предмет их развития. При подозрении на инфекцию пациента необходимо немедленно обследовать и провести необходимое лечение. Применение препарата Фабхальта во время лечения серьёзной инфекции может рассматриваться после оценки рисков и пользы.

Мониторинг симптомов ПНГ после отмены препарата Фабхальта. После прекращения терапии необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет признаков и симптомов гемолиза в течение по крайней мере 2 недель после применения последней дозы. К таким признакам относятся: повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сопровождающееся внезапным снижением концентрации гемоглобина или уменьшением размеров ПНГ-клона, утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, дисфагия, эректильная дисфункция и большие нежелательные сосудистые события (MAVE), включая тромбоз. В случае необходимости прекращения лечения следует рассмотреть вопрос об альтернативных вариантах лечения; в случае возникновения гемолиза после прекращения лечения следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Максимальная длительность непрерывного применения препарата Фабхальта в проведённых клинических исследованиях составляет вплоть до 4 лет [1].

Препарат Фабхальта не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].