Ипратропия бромид (Ipratropium)

Механизм действия. Бронходилатирующее средство. Блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию. Имея структурное сходство с молекулой ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными в гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция происходит с помощью вторичных посредников (медиаторов), в число которых входит инозитола трифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ). Эффективно предупреждает сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха, действия различных бронхоспазмирующих веществ, а также устраняет спазм бронхов, связанный с влиянием блуждающего нерва. При ингаляционном применении практически не оказывает резорбтивного действия. Бронходилатация, возникающая после ингаляции ипратропия бромида, является главным образом следствием местного и специфичного воздействия препарата на легкие, а не результатом его системного влияния. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен. В контролируемых исследованиях у пациентов с бронхоспазмом, обусловленным хронической обструктивной болезнью легких, хроническим бронхитом и эмфиземой легких, существенное улучшение функции легких наблюдалось в течение 15 минут, достигало максимума через 1–2 часа и сохранялось до 4–6 часов. У пациентов с бронхиальной астмой значительное улучшение функции внешнего дыхания отмечается примерно у половины пациентов [1,2].

Всасывание. Терапевтический эффект ипратропия бромида является следствием его местного действия в дыхательных путях; развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10–30 % от вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы, попадающая в легкие, быстро (в течение нескольких минут) достигает системного кровотока. Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет около 2 % и 7–28 % соответственно. Влияние проглатываемой части на системное воздействие незначительно.

Распределение. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения во время равновесной концентрации (Vdss) составляет примерно 176 л (≈ 2,4 л/кг). Препарат связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20 %). Ипратропия бромид, являющийся четвертичным соединением аммония, не проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. После внутривенного введения примерно 60 % дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени. Известные метаболиты, образующиеся путем гидролиза, дегидратации или отделения гидроксиметильной группы от троповой кислоты и выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными.

Элиминация. Период полувыведения во время терминальной фазы составляет примерно 1,6 часа. Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, почечный клиренс — 0,9 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46 % от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1 % от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3–13 % от величины ингаляционной дозы. Период полувыведения исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 часа [1,2].

• Гиперчувствительность к ипратропия бромиду, атропину и его производным;
• Беременность (I триместр).

• Закрытоугольная глаукома;
• Обструкция мочевыводящих путей (в том числе гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря);
• Муковисцидоз;
• Беременность (II и III триместры);
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст (до 6 лет).

Беременность. Безопасность применения ипратропия бромида во время беременности у человека не установлена. Противопоказано применение препарата в I триместре беременности. Назначение препарата во II и III триместрах беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. В доклинических исследованиях не обнаружено эмбриотоксического и тератогенного действия препарата при ингаляционном применении в дозах, значительно превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу для человека [1,2].

Лактация. Данные о выделении ипратропия бромида с грудным молоком отсутствуют. Несмотря на то, что нерастворимые в липидах четвертичные катионы проникают в грудное молоко, маловероятно, что ипратропия бромид, особенно при ингаляционном применении, может поступать с молоком в организм ребенка в существенных количествах. Однако, так как многие препараты выводятся с грудным молоком, следует с осторожностью назначать препарат в период кормления грудью [1,2].

Клинические данные о влиянии ипратропия бромида на фертильность отсутствуют. Во время применения ипратропия бромида в доклинических исследованиях отрицательного воздействия на фертильность не обнаружено [1,2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный 20 мкг/доза (взрослые и дети старше 6 лет): 2 ингаляционные дозы (40 мкг) 4 раза в день. Общая суточная доза не должна превышать 12 ингаляций (240 мкг) в сутки. Препарат предназначен только для ингаляционного применения [1].

Аэрозоль для ингаляций дозированный 20 мкг/доза (дети младше 6 лет): только после консультации и под наблюдением врача — 1 ингаляционная доза (20 мкг) 3 раза в день [1].

Раствор для ингаляций 0,25 мг/мл (взрослые и дети от 12 лет): поддерживающее лечение — по 2 мл (40 капель = 0,5 мг) 3–4 раза в день; максимальная суточная доза — 8,0 мл (2 мг). Острый бронхоспазм — по 2,0 мл (40 капель = 0,5 мг); возможны повторные назначения до стабилизации состояния, интервал между ингаляциями определяется врачом [2].

Раствор для ингаляций 0,25 мг/мл (дети от 6 до 12 лет): поддерживающее лечение — по 1,0 мл (20 капель = 0,25 мг) 3–4 раза в день; максимальная суточная доза — 4,0 мл (1 мг). Острый бронхоспазм — по 1,0 мл (20 капель = 0,25 мг), возможны повторные назначения до стабилизации состояния [2].

Раствор для ингаляций 0,25 мг/мл (дети до 6 лет): по 0,4–1,0 мл (8–20 капель = 0,1–0,25 мг) 3–4 раза в день; максимальная суточная доза — 4,0 мл (1 мг) [2].

Рекомендуемую дозу раствора для ингаляций следует разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида до объема 3–4 мл, залить в небулайзер и сделать ингаляцию [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомов специфической передозировки не выявлено. Учитывая широту терапевтического действия и местный способ применения ипратропия бромида, появление каких-либо серьезных антихолинергических симптомов маловероятно. Возможны незначительные проявления системного антихолинергического действия, такие как сухость во рту, нарушение зрения, увеличение частоты сердечных сокращений.

Лечение. Лечение симптоматическое [1,2].

Антихолинергические лекарственные средства. Длительное совместное ингаляционное применение ипратропия бромида с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось, поэтому совместное применение не рекомендуется [1,2].

β-адренергические лекарственные средства и производные ксантина. При одновременном применении β-адренергические лекарственные средства и производные ксантина (метилксантины) могут усиливать бронходилатирующее действие ипратропия бромида. При одновременном применении с помощью небулайзера ипратропия бромида и β-адреномиметиков у пациентов с закрытоугольной глаукомой в анамнезе может повышаться риск развития закрытоугольной глаукомы [1,2]. Рекомендация: Совместное применение допустимо и используется в терапии; у пациентов с риском закрытоугольной глаукомы соблюдать осторожность и не допускать попадания препарата в глаза.

Противопаркинсонические средства, хинидин, трициклические антидепрессанты. Антихолинергический эффект ипратропия бромида усиливается при одновременном применении с противопаркинсоническими средствами, хинидином, трициклическими антидепрессантами [1,2]. Рекомендация: Учитывать возможное усиление антихолинергических эффектов; при необходимости комбинированной терапии контролировать состояние пациента.

Кромоглициевая кислота (ингаляционный раствор). Препарат не следует назначать одновременно с ингаляционным раствором кромоглициевой кислоты, учитывая возможность преципитации [2]. Рекомендация: Не смешивать ипратропия бромид с ингаляционным раствором кромоглициевой кислоты в одном небулайзере.

Гиперчувствительность. После применения ипратропия бромида могут возникать реакции немедленной гиперчувствительности, на что указывают редкие случаи сыпи, крапивницы, ангионевротического отека, отека ротоглотки, бронхоспазма и анафилаксии.

Парадоксальный бронхоспазм. Препарат, как и другие ингаляционные средства, способен вызывать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае его возникновения применение препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов, предрасположенных к развитию закрытоугольной глаукомы, препарат должен применяться с осторожностью. Известны отдельные сообщения о случаях развития осложнений со стороны глаз (мидриаз, увеличение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, боли в глазах) при попадании ингалируемого ипратропия бромида в глаза. При появлении симптомов острой закрытоугольной глаукомы (боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен, покраснение глаз) показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Следует соблюдать осторожность в целях предотвращения попадания препарата в глаза.

Влияние на функцию почек и мочевыводящих путей. Препарат должен использоваться с осторожностью у пациентов с имеющейся обструкцией мочевыводящих путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря).

Нарушение моторики ЖКТ. Пациенты с муковисцидозом могут быть предрасположены к нарушениям моторики желудочно-кишечного тракта.

Исследований по изучению влияния ипратропия бромида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, поскольку при применении препарата возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение, нарушение аккомодации, мидриаз и затуманивание зрения, пациентам следует соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и механизмами. При возникновении указанных нежелательных реакций следует воздержаться от таких потенциально опасных действий [1,2].