Интерлейкин-1 бета (Interleukinum-1b)

• 2.6 Стимуляторы гемопоэза
• 6.3.1 Интерлейкины

Интерлейкин-1 бета стимулирует кроветворение и раннее постлучевое восстановление, обладает иммуностимулирующим действием и противовирусной активностью. Препарат ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Это обусловлено его способностью инициировать вступление стволовых клеток в митотический цикл и их мобилизацию в кровь, усиливать выработку гемопоэтических ростовых факторов, включать механизмы общей и местной неспецифической резистентности. Иммуностимулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования. Препарат обладает противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С за счет прямого, независимого от интерферона-альфа, действия с использованием уникальных систем активации врожденного противовирусного иммунитета, вызывает индукцию синтеза эндогенного интерферона-альфа, а также способствует отмене блокирующего действия вируса гепатита С на биологическую активность интерферона-альфа. Системное применение интерлейкина-1 бета полностью идентично действию главного эндогенного индуктора местной воспалительной реакции и системного острофазового ответа. При этом в связи с высокой чистотой препарата не наблюдается образование аутоантител. Клиническая эффективность и безопасность. Токсическая лейкопения II–IV степени, осложняющая химио- и радиотерапию злокачественных опухолей, и протекция лейкопоэза при химиотерапии в условиях лейкопенического фона (число лейкоцитов периферической крови не менее 3×10⁹/л). При введении интерлейкина-1 бета наблюдался выраженный лейкостимулирующий эффект в условиях глубокой лейкопении 2–3 степени, обусловленной противоопухолевой полихимиотерапией или комбинированной химио- и радиотерапией. Указанный эффект проявлялся в короткие сроки и сопоставим с действием известных гемопоэтических факторов роста. Применение препарата в тех же дозах параллельно с химиотерапией оказывало протекторное действие на лейкопоэз и позволяло проводить планируемую химиотерапию в полном объеме без снижения числа лейкоцитов периферической крови. Препарат в клинической практике оказывает выраженное, достоверное стимулирующее действие на лейкопоэз, ускоряет реабилитацию онкологических пациентов после курса химиотерапии и радиотерапии и является эффективным средством для восстановления костномозгового кроветворения. Вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм, обширных хирургических вмешательств, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, инфекционных заболеваний, а также при хронических септических состояниях. При введении препарата у больных с генерализованными формами хирургической инфекции (генерализованный сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу, абсцесс легкого, сепсис, развившийся на фоне тяжелой механической и боевой травмы, а также после длительных и обширных хирургических вмешательств) наблюдался выраженный иммуностимулирующий эффект. После курса лечения наблюдалось улучшение общего состояния, нормализация температуры, уменьшение частоты сердечных сокращений, снижение летальности и уменьшение койко-дня. На фоне терапии отмечено быстрое улучшение общего состояния больных и заживления ран, вследствие чего удавалось сократить продолжительность и дозы антибактериальной терапии и применения иммунозаместительных препаратов. Острые тотальные и субтотальные воздействия ионизирующего излучения, не осложненные дополнительным термическим воздействием (экстренная противолучевая терапия). Введение интерлейкина-1 вызывает стимуляцию костномозгового кроветворения, что является основой радиозащитного действия. Кроме того, при однократном введении препарата у пациентов выявлена мобилизация стволовых кроветворных клеток, что является подтверждением способности препарата оказывать раннее противолучевое лечебное действие. В основе противолучевого действия ИЛ-1 бета лежит опережающее включение неспецифических защитных механизмов и постлучевых восстановительных процессов, начиная с уровня стволовых кроветворных клеток. В опытах на собаках, облученных в дозе, превышающей минимальную абсолютно смертельную (ЛД95/45), экстренное применение ИЛ-1 бета с последующей поддерживающей терапией антибиотиками в разгар острой лучевой болезни позволяло спасать часть животных от гибели при отсутствии положительного эффекта от применения одних антибиотиков. После поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации препарат оказывает защитный и восстанавливающий эффект. Радиозащитный эффект проявляется при введении препарата до облучения и при введении в течение 24 часов после облучения. Препарат эффективен в качестве радиозащитного средства индивидуального применения. Впервые выявленный туберкулез легких ограниченной протяженности с преобладанием продуктивного типа тканевой реакции (с деструкцией и без нее) и туберкулез легких, при котором сохраняются средние размеры продуктивных фокусов в легочной ткани и «остаточные полости» на 4–5 месяце лечения независимо от исходной формы туберкулеза. Клинические исследования показали, что интерлейкин-1 бета не является прямым активатором Th1-звена иммунитета, однако, как костимулятор продукции ИЛ-2, он может активировать это звено иммунитета. Курс иммунотерапии заключался в ежедневном подкожном введении препарата в дозе 5 нг/кг, всего 5 инъекций. Применение препарата в комплексной терапии больных впервые выявленным туберкулезом легких с преимущественно продуктивным типом тканевой воспалительной реакции повышало клиническую эффективность лечения, способствуя более раннему закрытию полостей распада, прекращению бактериовыделения, разрешению и фрагментации специфических фокусов в легочной ткани. Хронический вирусный гепатит С, генотип 1, при отсутствии вирусологического ответа на первичную противовирусную терапию пегилированным или стандартными интерферонами и рибавирином. Включение интерлейкина-1 бета в комплексную терапию больных с экспериментальным курсом ПВТ (интерферон + рибавирин + интерлейкин-1 бета) по эффективности сравнимо с тройной терапией (телапревир + пегинтерферон + рибавирин) у пациентов с «нулевым» ответом и выше по сравнению с комбинацией пегинтерферона и рибавирина во всех трех подгруппах первично не ответивших. Применение препарата в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В способствовало улучшению общего состояния больных, уменьшению ферментемии и билирубинемии. При использовании препарата увеличивалось количество Т- и В-лимфоцитов, усиливалась продукция ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-альфа. По данным качественной ПЦР на клетках периферической крови, терапия приводила к исчезновению РНК вируса гепатита С у 82,2 % больных хроническим вирусным гепатитом С и у 75 % больных хроническими вирусными гепатитами С и В (смешанная форма), а также ДНК вируса гепатита В у 71,4 % больных смешанным вирусным гепатитом С и В. Несмотря на колебания уровня вирусной нагрузки, в целом после окончания курса лечения у всех 100 % анализируемых больных наблюдался устойчивый вирусологический ответ, а именно снижение уровня РНК HCV по сравнению с исходным уровнем. Введение интерлейкина-1 бета в комплексную противовирусную терапию значительно повышало эффективность лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. Во время курса терапии отмечалось также повышение индуцированной продукции лейкоцитами одного из основных провоспалительных цитокинов — ИЛ-8, что говорит в пользу активирующего влияния препарата на функциональную активность фагоцитирующих клеток. Диапазон доз и продолжительность курсов терапии, необходимых для достижения терапевтического эффекта, различен: наиболее высокие применяются при острых воздействиях ионизирующего излучения, а также для стимуляции лейкопоэза при токсической лейкопении II–IV степени, осложняющей химио- и радиотерапию злокачественных опухолей, и как протектор лейкопоэза при необходимости проведения химиотерапии в условиях лейкопенического фона. Для иммуностимуляции и в комплексном лечении туберкулеза легких применяются меньшие дозы при подкожном введении или в виде внутривенных инфузий. В комплексной противовирусной терапии препарат вводят подкожно в дозе 0,5 мкг при общем курсе терапии — 48 недель. По окончании курса лечения у пациентов отмечен стойкий положительный эффект. Эффект сохранялся на протяжении нескольких месяцев с момента прекращения терапии, однако, учитывая тяжесть и серьезность патологий, вызывающих анемию, для таких групп пациентов возникает необходимость в проведении повторного курса лечения. Целевая популяция представлена пациентами средней и тяжелой степени течения заболеваний (взрослые), пациентами с хроническими заболеваниями, приводящими к лейкопении и иммунодефицитам различной степени тяжести. Профиль безопасности оценивали в сравнении с профилем эффективности с учетом степени тяжести показаний к применению; основные риски являются управляемыми при применении согласно инструкции по медицинскому применению. Область недостаточных знаний затрагивает информацию о применении препарата в популяциях беременных и кормящих женщин и детей до 18 лет, взаимодействии с другими препаратами и передозировке.

Распределение. С кровотоком интерлейкин-1 бета равномерно распределяется в органах и тканях.

Элиминация. Период полувыведения интерлейкина-1 бета в плазме крови при внутривенном введении составляет 7,5 минут. Выводится в неизменном виде через почки.

• У взрослых: в качестве стимулятора лейкопоэза при токсической лейкопении II-IV степени, осложняющей химио- и радиотерапию злокачественных опухолей, и как протектор лейкопоэза при необходимости проведения химиотерапии в условиях лейкопенического фона (число лейкоцитов периферической крови не менее 3х10⁹/л) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• У взрослых: в качестве иммуностимулятора при вторичных иммунодефицитных состояниях, развивающихся после тяжелых травм, обширных хирургических вмешательств, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, инфекционных заболеваний, а также при хронических септических состояниях (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• У взрослых: в качестве средства экстренной противолучевой терапии при острых аварийных тотальных и субтотальных воздействиях ионизирующего излучения, не осложненных дополнительным термическим воздействием. Препарат применяют, если доза облучения по ориентировочной оценке превышает 1 гр (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• У взрослых: для лечения впервые выявленного туберкулеза легких ограниченной протяженности с преобладанием продуктивного типа тканевой реакции (с деструкцией и без нее) и туберкулеза легких, при котором сохраняются средние размеры продуктивных фокусов в легочной ткани и «остаточные полости» на 4-5 месяце лечения независимо от исходной формы туберкулеза (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)
• У взрослых: для лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, генотип 1, при отсутствии вирусологического ответа на первичную противовирусную терапию пегилированным или стандартными интерферонами и рибавирином (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения)

• Гиперчувствительность к интерлейкину-1 бета.
• Препарат не рекомендуется применять у больных в стадии септического шока и при выраженной лихорадке.
• В случае применения препарата как средства экстренной противолучевой терапии противопоказаниями являются комбинированные радиационно-термические поражения, лихорадочное состояние, выраженная гипотония, шок.
• Противопоказаниями для назначения препарата при лечении туберкулеза легких являются: объем поражения более 3 сегментов (в т.ч. включая очаги обсеменения), наличие полостей деструкции более 3 см, преобладание экссудативной тканевой реакции в легочной ткани; выраженные симптомы интоксикации, в т.ч. гипертермия.

В источниках не указано.

Беременность. Данные о применении интерлейкина-1 бета у беременных женщин отсутствуют. Применение препарата при беременности не рекомендовано.

Лактация. Неизвестно, проникает ли интерлейкин-1 бета в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано.

В источниках не указано.

Подкожно и внутривенно капельно. Продолжительность инфузии может варьировать от 120 до 180 минут. Лекарственный препарат применяется у взрослых.

Стимулятор лейкопоэза (токсическая лейкопения II–IV степени, протектор лейкопоэза): 0,015–0,020 мкг/кг массы тела.

Иммуностимулятор при вторичных иммунодефицитных состояниях: 0,005–0,008 мкг/кг массы тела. Лечение проводят в виде курса из 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий или подкожных инъекций. При необходимости могут быть проведены аналогичные повторные курсы лечения с интервалом в две недели.

Средство экстренной противолучевой терапии: вводят подкожно, в пределах 2 ч после лучевого воздействия в дозе 1 мкг (содержимое ампулы 1 мкг разводят в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида).

Туберкулез легких: вводят в дозе 0,005 мкг/кг массы тела внутривенно капельно в течение 3 часов или подкожно. Лечение проводят в виде курса из 5 ежедневных процедур. Препарат назначается на фоне применения противотуберкулезных препаратов, специфическая полихимиотерапия осуществляется 4 препаратами, подобранными в соответствии с лекарственной чувствительностью микобактерии туберкулеза.

Хронический вирусный гепатит С (генотип 1), отсутствие вирусологического ответа на терапию пегилированным или стандартным интерферонами и рибавирином: в составе комплексной противовирусной терапии вводят в дозе 0,5 мкг (0,25 мкг при массе тела пациента менее 70 кг) подкожно 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница), курсами по 3 недели, всего 6 курсов с интервалами 6 недель; общая продолжительность противовирусной терапии — 48 недель.

Дети и подростки (0–18 лет): безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора для внутривенного введения: для получения необходимого инфузионного раствора содержимое ампулы непосредственно перед введением растворяют в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида либо воды для инъекций и доводят общий объем раствора до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. Для достижения расчетной дозы для инфузии данный раствор разводят в необходимом количестве (в зависимости от исходной дозы препарата в ампуле, соответственно, его концентрации в полученном растворе) в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.

Приготовление раствора для подкожного введения: содержимое ампулы растворяют в 0,5–1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воды для инъекций.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела — Частота неизвестна

Озноб — Частота неизвестна

Реакции в месте введения препарата в виде красноты и слабо выраженного инфильтрата — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000). В источнике частота нежелательных реакций не указана, в связи с чем указано «частота неизвестна».

Симптомы. Данные о передозировке отсутствуют.

Лечение. Данные отсутствуют.

Данных о взаимодействии интерлейкина-1 бета с другими лекарственными средствами нет. Исследования взаимодействия не проводились.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей и разбавителей, указанных для приготовления раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, вода для инъекций, 5 % раствор декстрозы).

Особые группы пациентов. Клинические исследования таких групп пациентов, как беременные, кормящие и дети до 18 лет, не проводились.

Нежелательные реакции в период терапии. Во время терапии у отдельных больных может наблюдаться озноб, головная боль, повышение температуры тела. Эти реакции продолжаются в течение 2–3 часов после введения, после чего температура снижается и побочные явления исчезают. Указанные нежелательные реакции не являются противопоказанием для продолжения курса лечения. При возникновении особенно тяжелых нежелательных реакций они могут быть купированы введением парацетамола, анальгина, димедрола или их сочетаний. В случае крайне редко наблюдаемых выраженных общих, в том числе аллергических реакций, допустимо применение кортикостероидов.

Реакции в месте введения. При подкожном введении в области введения через 4–6 ч может появиться краснота и слабо выраженный инфильтрат. Они не являются проявлением инфицирования и не требуют врачебного вмешательства.

Применение при отдельных состояниях. Препарат не рекомендуется применять у больных в стадии септического шока и при выраженной лихорадке.

Нет информации о том, что препарат влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.