Интерферон бета-1b (Interferonum beta-1b)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 6.3.2 Интерфероны

Интерфероны принадлежат к семейству цитокинов, которые являются природными белками. Молекулярная масса интерферонов находится в диапазоне от 15 000 до 21 000 Дальтон. Идентифицированы три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа, бета и гамма имеют схожий механизм действия, однако различные биологические эффекты. Активность интерферона бета-1b является видоспецифичной, поэтому наиболее значимую фармакологическую информацию по интерферону бета-1b можно получить из исследований с культивируемыми человеческими клетками или в исследованиях in vivo у человека [1,2]. Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе до конца не установлен. Известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови пациентов, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови [1,2]. Целенаправленных исследований с целью определения воздействия интерферона бета-1b на функцию сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем не проводилось [1,2]. В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, способных к самостоятельной ходьбе (EDSS от 0 до 5,5), лечение интерфероном бета-1b снижает частоту обострений на 30 %, уменьшает тяжесть обострений и число госпитализаций, а также удлиняет продолжительность ремиссии. У пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с активным течением заболевания показано снижение частоты клинических рецидивов на 30 % и замедление прогрессирования инвалидизации у пациентов с активным заболеванием. У пациентов с клинически изолированным синдромом интерферон бета-1b стабильно замедляет прогрессирование заболевания от первого клинического проявления до клинически достоверного рассеянного склероза [1,2].

Всасывание. Концентрацию интерферона бета-1b в плазме у пациентов и добровольцев определяли с помощью не полностью специфичного биологического анализа. При подкожном введении абсолютная биодоступность интерферона бета-1b составляет приблизительно 50 % [1,2].

Распределение. После подкожного введения 16 млн МЕ (500 мкг) интерферона бета-1b максимальные уровни в плазме составляют около 40 МЕ/мл и достигаются через 1–8 ч после инъекции [1,2].

Элиминация. По результатам многочисленных клинических исследований клиренс интерферона бета-1b и период полувыведения препарата из сыворотки составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно [1,2].

Линейность. Введение препарата через день не приводит к повышению концентрации интерферона бета-1b в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется [1,2].

• Клинически изолированный синдром (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процесса для назначения внутривенных кортикостероидов — для замедления перехода в клинически достоверный рассеянный склероз у пациентов с высоким риском развития КДРС [1,2]
• Ремиттирующий рассеянный склероз — для уменьшения частоты и тяжести обострений при наличии в анамнезе не менее 2-х обострений за последние 2 года [1,2]
• Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями, — для уменьшения частоты и тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления прогрессирования заболевания [1,2]

• Гиперчувствительность к натуральному (природному) или рекомбинантному интерферону бета, человеческому альбумину;
• Тяжёлая депрессия и/или суицидальные мысли;
• Заболевания печени в стадии декомпенсации.

• Депрессия или судороги в анамнезе;
• Заболевания сердца, в частности сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA, кардиомиопатия;
• Эпилептические припадки в анамнезе;
• Моноклональная гаммапатия;
• Анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• Нарушения функции костного мозга;
• Тяжёлая почечная недостаточность;
• Пациенты, получающие противосудорожные средства;
• Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность. Большой объём данных (более 1000 исходов беременности), полученных из регистров пациентов, получающих препараты интерферона бета, национальных регистров и опыта постмаркетингового применения, свидетельствует об отсутствии повышенного риска серьёзных врождённых аномалий плода при воздействии препарата до зачатия или в течение I триместра беременности. Однако продолжительность воздействия в течение I триместра является неопределённой, поскольку данные собирались в период, когда применение интерферона бета было противопоказано во время беременности. Опыт применения препарата во II и III триместрах беременности очень ограничен. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, предполагается возможный повышенный риск самопроизвольного аборта. При обоснованной клинической необходимости может быть рассмотрен вопрос о применении интерферона бета-1b во время беременности, если ожидаемая польза превышает возможный риск [1,2].

Лактация. Информация об экскреции интерферона бета-1b в грудное молоко носит ограниченный характер. Принимая во внимание химические и физиологические характеристики интерферона бета, можно предположить, что интерферон бета-1b экскретируется в грудное молоко в незначительном количестве. Не ожидается неблагоприятного воздействия на новорождённых детей или младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Препарат можно применять в период грудного вскармливания [1,2].

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Исследований о влиянии на фертильность не проводилось [1].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые): рекомендуемую дозу 250 мкг (8 000 000 МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день. В начале лечения рекомендуется провести титрование дозы: начальная доза 62,5 мкг (2 000 000 МЕ) (0,25 мл) подкожно через день с постепенным увеличением до 250 мкг (8 000 000 МЕ) (1,0 мл) также через день (дни 1, 3, 5 — 62,5 мкг; дни 7, 9, 11 — 125 мкг; дни 13, 15, 17 — 187,5 мкг; с ≥19 дня — 250 мкг). Продолжительность периода титрования устанавливается индивидуально в зависимости от переносимости [1].

Раствор для подкожного введения (взрослые): рекомендуемую дозу 8 млн МЕ вводят подкожно через день. В начале лечения рекомендуется титрование дозы: начинать с 2 млн МЕ (0,125 мл) подкожно через день, постепенно увеличивая до 8 млн МЕ (0,5 мл) (дни 1, 3, 5 — 2 млн МЕ; дни 7, 9, 11 — 4 млн МЕ; дни 13, 15, 17 — 6 млн МЕ; с ≥19 дня — 8 млн МЕ). Период титрования может быть увеличен при развитии нежелательных реакций [2].

Продолжительность лечения определяется врачом и в настоящее время не установлена; в клинических исследованиях длительность лечения достигала 5 лет при ремиттирующем и 3 лет при вертично-прогрессирующем рассеянном склерозе. В случае пропуска инъекции её следует выполнить, как только это станет возможным; следующую инъекцию производят через 48 ч. Вводить двойную дозу для компенсации пропущенной не допускается [1,2].

Дети. Безопасность и эффективность у детей до 12 лет не установлены, данные отсутствуют; препарат не следует применять в этой возрастной группе. Ограниченные опубликованные данные указывают на сопоставимый профиль безопасности у подростков 12–16 лет в дозе для взрослых [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение количества лимфоцитов (<1500/мм³), снижение количества лейкоцитов (<3000/мм³), снижение абсолютного количества нейтрофилов (<1500/мм³) — Очень часто [1,2]

Лимфаденопатия, анемия — Часто [1,2]

Тромбоцитопения — Нечасто [1,2]

Тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру / гемолитический уремический синдром — Редко [1,2]

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко [1,2]

Синдром повышенной проницаемости капилляров при наличии моноклональной гаммапатии — Частота неизвестна [1,2]

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто [1,2]

Гипертиреоз, нарушения функции щитовидной железы — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела, снижение массы тела — Часто [1,2]

Повышение концентрации триглицеридов крови — Нечасто [1,2]

Анорексия — Редко [1,2]

Психические нарушения

Спутанность сознания — Часто [1,2]

Эмоциональная лабильность, суицидальные попытки — Нечасто [1,2]

Депрессия, тревожность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, бессонница — Очень часто [1,2]

Судороги — Нечасто [1,2]

Головокружение — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто [1,2]

Кардиомиопатия — Редко [1,2]

Сердцебиение — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто [1,2]

Вазодилатация — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (диспноэ) — Часто [1,2]

Бронхоспазм — Редко [1,2]

Лёгочная артериальная гипертензия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Очень часто [1,2]

Панкреатит — Редко [1,2]

Тошнота, рвота, диарея — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ >5 раз от исходного уровня) — Очень часто [1,2]

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ >5 раз от исходного уровня), повышение уровня билирубина крови — Часто [1,2]

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гепатит — Нечасто [1,2]

Поражение печени (включая гепатит), печёночная недостаточность — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, кожное заболевание — Очень часто [1,2]

Крапивница, зуд, алопеция — Часто [1,2]

Изменение цвета кожи — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Миалгия, гипертонус, артралгия — Очень часто [1,2]

Лекарственно-индуцированная красная волчанка — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Императивный позыв к мочеиспусканию — Очень часто [1,2]

Нефротический синдром, гломерулосклероз — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Меноррагия, импотенция, маточное кровотечение (метроррагия) — Часто [1,2]

Нарушение менструального цикла — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения препарата (различного характера), гриппоподобное заболевание, боль, лихорадка, озноб, периферический отёк, астения — Очень часто [1,2]

Некроз в месте инъекции, боль в грудной клетке, недомогание — Часто [1,2]

Потливость — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При введении интерферона бета-1b внутривенно в дозе до 5,5 мг (176 000 000 МЕ) три раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьёзных нежелательных явлений [1,2].

Лечение. Специфического антидота при передозировке интерфероном бета-1b не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии [1].

Глюкокортикостероиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ)

На фоне применения интерферона бета-1b глюкокортикостероиды и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо [1,2].

Другие иммуномодуляторы

Применение интерферона бета-1b одновременно с другими иммуномодуляторами (кроме глюкокортикостероидов или АКТГ) не рекомендуется в связи с отсутствием клинического опыта [1,2].

Препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизируемые цитохромом P450 (в том числе противоэпилептические средства)

Интерфероны снижают активность микросомальных печёночных ферментов системы цитохрома P450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1b в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов, например противоэпилептическими средствами [1,2].

Препараты, влияющие на систему кроветворения

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения [1,2].

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации [1,2].

Заболевания нервной системы. Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с депрессивными расстройствами в настоящее время или в анамнезе, в особенности с суицидальными мыслями в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении депрессии и суицидальных мыслей. Необходима осторожность у пациентов с судорогами в анамнезе и принимающих противосудорожные препараты [1,2].

Нарушения функции печени. Терапия интерфероном бета-1b часто может приводить к бессимптомному, как правило незначительному и преходящему, повышению активности «печёночных» трансаминаз; редко наблюдаются тяжёлые поражения печени, включая печёночную недостаточность. Необходимо контролировать функцию печени. При значительном повышении активности трансаминаз или появлении признаков поражения печени (например, желтуха) следует отменить препарат [1,2].

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Препарат применяют с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца; пациенты с тяжёлыми заболеваниями сердца должны находиться под контролем врача, особенно в начале лечения. Имеются редкие сообщения о случаях развития кардиомиопатии; при подозрении на связь с препаратом лечение следует прекратить [1,2].

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) и гемолитическая анемия. На фоне лечения препаратами интерферона бета сообщалось о случаях ТМА (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитический уремический синдром) и гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом. При подтверждении ТМА и/или гемолитической анемии необходимо незамедлительное лечение (в том числе плазмаферез при ТМА) и немедленное прекращение терапии [1,2].

Нефротический синдром. Сообщалось о случаях нефротического синдрома с различными нефропатиями. Рекомендуется регулярно проверять появление ранних симптомов (отёчность, протеинурия, нарушение функции почек) [1,2].

Реакции и некроз в месте инъекции. Наблюдались инфекция и некроз в месте инъекции, который может быть обширным. Пациентам следует соблюдать правила асептики и каждый раз менять место инъекции [1,2].

Иммуногенность. Возможно образование нейтрализующих антител к интерферону бета-1b; решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на всех аспектах статуса заболевания пациента, а не только на статусе нейтрализующей активности [1,2].

Реакции гиперчувствительности. Могут наблюдаться серьёзные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилаксия, крапивница); в случае возникновения тяжёлой реакции препарат следует отменить [1,2].

Риск передачи инфекций. Препарат содержит человеческий альбумин, вследствие чего существует потенциальный риск передачи вирусных инфекций; нельзя исключить риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба [1,2].

Специальных исследований по оценке влияния интерферона бета на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания [1,2].