Интерферон бета-1a (Interferonum beta-1a)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 6.3.2 Интерфероны

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура интерферона бета-1а рекомбинантного человеческого представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком. Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией интерфероном бета-1а. После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2',5'-олигоаденилат-синтетазы (2',5'OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 часов и затем в течение 2-х дней начинают снижаться. При подкожном и внутримышечном введении ответ на введение препарата полностью идентичен. После 4-х последовательных подкожных инъекций, повторяющихся каждые 48 часов, биологический ответ остаётся повышенным без признаков привыкания. Подкожное введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2',5'-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения максимальной концентрации после однократного подкожного введения составляет от 24 до 48 часов для неоптерина, бета-2-микроглобулина и 2',5'OAS, 12 часов для MXI и 24 часа для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений. Механизм действия в организме пациентов с рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений центральной нервной системы (демиелинизация), лежащих в основе заболевания. В контролируемых клинических исследованиях интерферон бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации (снижение риска прогрессирования на 52% по сравнению с плацебо) и снижал частоту (на 30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось; эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствие обострений.

Всасывание. После внутривенного введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета-1а подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причём уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

Распределение. После повторных подкожных инъекций препарата интерферона бета-1а в дозе 22 мкг и 44 мкг максимальные концентрации интерферона бета-1а наблюдаются через 8 часов, но значения сильно варьируют.

Биотрансформация. Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

Элиминация. После повторных подкожных инъекций препарата интерферона бета-1а здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax)) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Период полувыведения составляет от 50 до 60 часов, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

• Лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза (взрослые и дети от 12 лет) (Раствор для подкожного введения 22 мкг/0,5 мл; 44 мкг/0,5 мл)
• Лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года (взрослые и дети от 12 лет) (Раствор для подкожного введения 22 мкг/0,5 мл; 44 мкг/0,5 мл)

• Гиперчувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета-1а и/.
• Тяжёлые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи.
• Детский возраст до 12 лет.
• Беременность.

• Пациенты, находящиеся или перенёсшие депрессивные состояния.
• Пациенты с эпилептическими припадками в анамнезе, получающие противоэпилептические средства, особенно при недостаточном контроле заболевания.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стенокардия, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма).
• Пациенты с выраженной печёночной недостаточностью в анамнезе, признаками заболевания печени, признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы.
• Пациенты с выраженной почечной недостаточностью.
• Пациенты с миелосупрессией.
• Пациенты с заболеваниями щитовидной железы.

Беременность. Применение препарата во время беременности противопоказано. Большой объём данных регистров и пострегистрационного опыта применения (более 1 000 исходов беременности) не выявил повышения риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития после приёма интерферона-бета до зачатия и/или в течение первого триместра беременности. Однако длительность применения в первом триместре не определена. Опыт применения во втором и третьем триместрах очень ограничен. На основании данных, полученных у животных, существует вероятность повышения риска самопроизвольного аборта; имеющиеся данные применения у беременных женщин до настоящего времени не указывают на повышенный риск самопроизвольных абортов. Применение во время беременности может быть рассмотрено после оценки лечащим врачом соотношения клинической необходимости и потенциального риска.

Лактация. Имеющиеся ограниченные данные об экскреции интерферона бета-1а в грудное молоко вместе с физико-химическими свойствами интерферона бета-1а позволяют предположить, что количество препарата, выделяемое в грудное молоко, незначительно. Не ожидается неблагоприятного воздействия на детей в период грудного вскармливания. Препарат может применяться в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии интерферона бета-1а на фертильность человека в источниках не представлены.

Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Препарат вводят подкожно. Применять в одно и то же время (желательно вечером), в определённые дни недели, с интервалом не менее 48 ч.

Начало терапии (титрование дозы): с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций лечение рекомендуется начинать с дозы 8,8 мкг и в течение 4 недель увеличивать дозу до рекомендованной: недели 1–2 — 8,8 мкг (20% от конечной дозы) 3 раза в неделю; недели 3–4 — 22 мкг (50%) 3 раза в неделю; неделя 5 и далее — 44 мкг (100%) 3 раза в неделю. Для уменьшения гриппоподобных симптомов перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации: 44 мкг 3 раза в неделю подкожно.

Ремиттирующий рассеянный склероз: 44 мкг 3 раза в неделю. Пациентам, которые недостаточно хорошо переносят высокую дозу, рекомендуется 22 мкг 3 раза в неделю.

Коррекция дозы: при повышении АЛТ выше верхней границы нормы дозу необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации уровня АЛТ. Временное снижение дозы может потребоваться при значительной выраженности гриппоподобного заболевания.

Дети: режим дозирования для детей от 16 до 18 лет не отличается от взрослого. Безопасность и эффективность у подростков 12–16 лет окончательно не установлена. У детей до 12 лет применять не следует.

Пропуск дозы: при пропуске инъекции продолжить введение со следующей по графику; не вводить двойную дозу.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия — Очень часто

Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром), панцитопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко

Эндокринные нарушения

Нарушение функции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз) — Нечасто

Психические нарушения

Депрессия, бессонница — Часто

Беспокойство (класс-эффект) — Частота неизвестна

Суицидальные попытки — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение (класс-эффект) — Частота неизвестна

Судороги — Нечасто

Преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Поражение сосудов сетчатки (ретинопатия, «ватные пятна» на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, учащённое сердцебиение (класс-эффект) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия — Нечасто

Расширение кровеносных сосудов (класс-эффект) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Артериальная лёгочная гипертензия (класс-эффект) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, тошнота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови — Очень часто

Значительное повышение активности трансаминаз в крови — Часто

Гепатит (с желтухой или без неё) — Нечасто

Печёночная недостаточность, аутоиммунный гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулёзная сыпь, алопеция — Часто

Крапивница — Нечасто

Отёк Квинке, мультиформная эритема, кожная реакция, напоминающая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — Часто

Лекарственная красная волчанка — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротический синдром, гломерулосклероз — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Потеря аппетита (класс-эффект) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Меноррагия, метроррагия (класс-эффект) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, гриппоподобное заболевание — Очень часто

Боль в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка — Часто

Некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции, усиление потоотделения — Нечасто

Флегмона в месте инъекции — Редко

Панникулит (развившийся в месте инъекции) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки не описаны.

Лечение. При введении пациентом большей чем предписана дозы следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При необходимости в случае передозировки пациента следует госпитализировать для дальнейшего наблюдения и проведения поддерживающей терапии.

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450

Известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении интерферона бета-1а одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от цитохромовой Р450 системы печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Кортикостероиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ)

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения пациентами с рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Гриппоподобное заболевание. Пациентов следует проинформировать о наиболее частых нежелательных реакциях, включая гриппоподобное заболевание, которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). Имеется информация о случаях ТМА (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура или гемолитико-уремический синдром), включая случаи с летальным исходом, в различные периоды — от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения. Рекомендуется мониторинг ранних симптомов: тромбоцитопения, вновь возникающая гипертензия, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС (спутанное сознание, парез) и нарушение почечной функции. При подтверждении диагноза требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения.

Депрессии и суицидальные идеи. Препарат должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенёсшим депрессивные состояния. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения.

Судорожный синдром. Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно при недостаточном контроле заболевания противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания. На первых этапах лечения необходимо строгое наблюдение за пациентами со стенокардией, застойной сердечной недостаточностью или нарушениями ритма. Гриппоподобные симптомы могут оказаться серьёзной нагрузкой для таких пациентов.

Некроз в месте инъекций. Для минимизации риска необходимо строгое соблюдение правил асептики и смена места введения после каждой инъекции. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления.

Нарушения функции печени. Возможно бессимптомное повышение печёночных трансаминаз (особенно АЛТ); у 1–3% пациентов содержание трансаминаз превышало ВПН более чем в 5 раз. Необходимо контролировать активность АЛТ до начала применения, на 1-м, 3-м и 6-м месяцах и периодически в дальнейшем. Препарат потенциально может вызывать тяжёлое поражение печени, включая острую печёночную недостаточность (преимущественно в первые 6 месяцев терапии). Терапию необходимо прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Нефротический синдром. Возможны случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями (очаговый сегментарный гломерулосклероз, мембранопролиферативный гломерулонефрит, мембранная гломерулопатия) на различных этапах лечения. Рекомендуется периодический мониторинг ранних признаков (отёки, протеинурия, нарушение функции почек). Состояние требует немедленного лечения и прекращения приёма препарата.

Нарушение лабораторных показателей. Рекомендуется на 1-м, 3-м и 6-м месяцах терапии и периодически в дальнейшем определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы. Возможны развитие или усугубление патологических изменений щитовидной железы. Рекомендуется исследование функции щитовидной железы до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6–12 месяцев.

Нейтрализующие антитела. У пациентов возможно образование нейтрализующих антител (примерно у 24% после 24–48 месяцев лечения в дозе 22 мкг), что связано со снижением фармакодинамического ответа и эффективности. При недостаточном ответе на терапию и наличии антител врач должен оценить целесообразность продолжения лечения.

Препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, так как на фоне применения интерферона бета могут наблюдаться нарушения со стороны центральной нервной системы (например, головокружение).