Интерферон альфа-2a (Interferonum alpha-2a)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 6.3.2 Интерфероны

Механизм действия. Интерферон альфа-2a — высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19 000 дальтон. Его получают по технологии с рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) с использованием генно-инженерного штамма E. coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека.

Интерферон альфа-2a оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. Интерферон альфа-2a обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей с мутацией nude. Клиническая эффективность. В опухолевых клетках человека, обработанных интерфероном альфа-2a (в клетках НТ29), достоверно уменьшается синтез ДНК, рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белка. Ограниченное число клеточных линий опухолей человека, выращенных in vivo у бестимусных мышей с иммунной недостаточностью, были протестированы на чувствительность к воздействию интерферона альфа-2a. In vivo антипролиферативная активность изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишки, а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует. Интерферон альфа-2a приводит к клинически значимой регрессии опухоли или стабилизации заболевания у пациентов с волосатоклеточным лейкозом и у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) с саркомой Капоши. Интерферон альфа-2a также эффективен для лечения пациентов с миеломной болезнью. Интерферон альфа-2a обладает активностью у пациентов с прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, которые нечувствительны или не подходят для традиционной терапии. Интерферон альфа-2a эффективен для лечения больных с Ph-положительным хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Он приводит к гематологической ремиссии у 60 % больных в хронической стадии ХМЛ, независимо от предшествующей терапии. Полная гематологическая ремиссия еще сохраняется через 18 месяцев после начала лечения у двух третей исследованных больных. В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2a может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев. Интерферон альфа-2a в комбинации с прерывистыми курсами химиотерапии увеличивает общую выживаемость и тормозит прогрессирование заболевания по сравнению с одной химиотерапией. Интерферон альфа-2a эффективен для лечения тромбоцитоза при ХМЛ и других миелопролиферативных заболеваниях: за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом. У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) интерферон альфа-2a удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования. У больных с распространенной почечноклеточной карциномой наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз интерферона альфа-2a (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином по сравнению с монотерапией умеренными дозами 3 раза в неделю. У больных, получавших монотерапию в небольших дозах (2 млн МЕ/м² в сутки), эффект от лечения отсутствовал. Сочетание интерферона альфа-2a с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии интерфероном альфа-2a и комбинированной терапии интерферон альфа-2a + винбластин схожи. Интерферон альфа-2a в комбинации с винбластином более эффективен в отношении выживаемости по сравнению с одной химиотерапией. У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение интерфероном альфа-2a приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации. Также интерферон альфа-2a увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли > 1,5 мм). Интерферон альфа-2a в комбинации с бевацизумабом (Авастин) в качестве первой линии терапии у больных с распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномой по сравнению с комбинацией интерферона альфа-2a и плацебо значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВВП) заболевания и частоту объективного ответа. Снижение дозы интерферона альфа-2a с 9 млн МЕ до 6 или 3 млн МЕ 3 раза в неделю при применении в комбинации с бевацизумабом не привело к снижению эффективности комбинированной терапии согласно показателям бессобытийной выживаемости. Интерферон альфа-2a эффективен для лечения пациентов с подтвержденным компенсированным (без признаков печеночной декомпенсации) гепатитом В и С, а также пациентов с остроконечными кондиломами.

Зарегистрированные лекарственные формы предназначены только для подкожного введения (см. разделы 1 и 8). Приведённые ниже количественные показатели получены в фармакокинетических исследованиях, в которых интерферон альфа-2a вводили подкожно, внутримышечно и внутривенно; путь введения указан при каждом показателе.

Всасывание. После подкожного или внутримышечного введения биодоступность превышает 80 %. После подкожного введения дозы 36 млн МЕ максимальные концентрации в сыворотке (от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем 1730 пг/мл)) достигались в среднем через 7,3 часа. После внутримышечного введения дозы 36 млн МЕ максимальные концентрации в сыворотке (от 1500 до 2580 пг/мл (в среднем 2020 пг/мл)) достигались в среднем через 3,8 часа.

Распределение. У человека фармакокинетика интерферона альфа-2a в дозах от 3 млн до 198 млн МЕ носит линейный характер. После внутривенной инфузии 36 млн МЕ здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии колебался от 0,22 до 0,75 л/кг (в среднем 0,40 л/кг). Как у здоровых добровольцев, так и у больных с диссеминированным раком наблюдаются большие индивидуальные колебания концентрации интерферона альфа-2a в сыворотке.

Биотрансформация. Основным путем выведения интерферона альфа является почечный катаболизм. Печеночный метаболизм представляет собой менее значимый путь элиминации.

Элиминация. Выведение с желчью является менее значимым путем элиминации. У здоровых лиц период полувыведения интерферона альфа-2a после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3,7–8,5 часов (в среднем 5,1 часа), а общий клиренс — 2,14–3,62 мл/мин/кг (в среднем 2,79 мл/мин/кг).

Особые группы пациентов. После однократного внутримышечного введения интерферона альфа-2a больным с диссеминированным раком и хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели аналогичны таковым у здоровых добровольцев. После однократного введения доз до 198 млн МЕ наблюдается дозозависимое увеличение концентраций интерферона альфа-2a в сыворотке. Распределение или выведение интерферона альфа-2a при его введении два раза в сутки (0,5–36 млн МЕ), один раз в сутки (1–54 млн МЕ) или 3 раза в неделю (1–136 млн МЕ) на протяжении до 28 дней не изменяются.

У некоторых больных с диссеминированным раком внутримышечное введение интерферона альфа-2a один или несколько раз в сутки длительностью до 28 дней приводило к возрастанию максимальных концентраций в сыворотке в 2–4 раза по сравнению с таковыми после однократного введения. Однако многократное введение согласно любому из изученных к настоящему времени режимов дозирования не изменяло параметры распределения или выведения.

• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: волосатоклеточный лейкоз [1,2]
• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: миеломная болезнь [1,2]
• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: кожная Т-клеточная лимфома [1,2]
• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: Ph-положительный хронический миелолейкоз [1,2]
• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях [1,2]
• Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (в виде адъювантной терапии к химиотерапии (с/без лучевой терапии)) [1,2]
• Солидные опухоли: саркома Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции [1,2]
• Солидные опухоли: распространенная почечноклеточная карцинома [1,2]
• Солидные опухоли: метастатическая злокачественная меланома [1,2]
• Солидные опухоли: меланома после хирургической резекции при отсутствии поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов [1,2]
• Вирусные заболевания: хронический активный гепатит В у пациентов, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAg и повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью) [1,2]
• Вирусные заболевания: хронический активный гепатит С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или HCV РНК в сыворотке и повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); при лечении хронического гепатита С оптимальной является комбинация интерферона альфа-2a и рибавирина; интерферон альфа-2a в комбинации с рибавирином показан как ранее не получавшим терапию пациентам, так и тем, кто ранее отвечал на терапию интерфероном альфа и затем имел рецидив заболевания после отмены терапии [1,2]
• Вирусные заболевания: остроконечные кондиломы [1,2]

• Гиперчувствительность к рекомбинантному интерферону альфа-2a.
• Имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца (указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры тела, озноб), часто сопровождающие лечение, могут вызывать обострение имеющихся заболеваний сердца).
• Тяжелые нарушения функции почек, печени, костного мозга (в источнике [1] — миелоидного ростка кроветворения).
• Судорожные расстройства и/или другие нарушения функции центральной нервной системы (ЦНС).
• Хронический гепатит с выраженной декомпенсацией.
• Декомпенсированный цирроз печени [2].
• Аутоиммунный хронический гепатит [2].
• Хронический гепатит у больных, получающих или недавно получивших иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами.
• Хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем.
• Детский возраст до 18 лет для всех показаний, кроме хронического вирусного гепатита В, для которого существуют ограниченные данные по эффективности и безопасности (см. раздел «Способ применения и дозы») [2].
• Беременность при проведении комбинированной терапии с рибавирином (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

• Хронический гепатит у больных с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе.
• Депрессия в анамнезе.
• Тяжелая миелосупрессия (применять с исключительной осторожностью).
• Легкая и средняя степень тяжести нарушений функции почек, печени или костного мозга (необходим тщательный контроль их функционального состояния).

Беременность. Мужчины и женщины, получающие интерферон альфа-2a, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Когда макакам-резусам на ранних и средних сроках беременности вводили дозы, значительно превосходящие рекомендуемые для клиники, у них отмечалось возрастание числа выкидышей.

Беременные женщины не должны использовать интерферон альфа-2a в комбинации с рибавирином. Женщины детородного возраста и мужчины-партнеры женщин детородного возраста, получающие интерферон альфа-2a в комбинации с рибавирином, должны пользоваться надежными методами контрацепции (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли интерферон альфа-2a с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

В доклиническом изучении у макак-резусов, которым назначали дозы, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций. Данные о влиянии на фертильность у человека в источниках не указаны.

Интерферон альфа-2a вводят подкожно (п/к).

Волосатоклеточный лейкоз (с 18 лет и старше). Начальная доза: 3 млн МЕ ежедневно в течение 16–24 недель. При непереносимости суточную дозу уменьшают до 1,5 млн МЕ и/или снижают кратность введения до трех раз в неделю. Поддерживающая доза: 3 млн МЕ 3 раза в неделю. При непереносимости дозу уменьшают до 1,5 млн МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: при отсутствии положительного эффекта через 6 мес. терапию прекращают, а при наличии эффекта — терапию продолжают. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес.

Миеломная болезнь (с 18 лет и старше). Начальная доза: 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Поддерживающая доза: в зависимости от индивидуальной переносимости дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимальной переносимой дозы (9–18 млн МЕ) 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: лечение по этой схеме продолжают в течение длительного времени при отсутствии прогрессирования заболевания и выраженной непереносимости препарата.

Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) (с 18 лет и старше). Начальная доза: 3 млн МЕ/сут, постепенно увеличивая дозу до 18 млн МЕ/сут в течение 12 недель по схеме: 1–3 день — 3 млн МЕ/сут ежедневно; 4–6 день — 9 млн МЕ/сут ежедневно; 7–84 день — 18 млн МЕ/сут ежедневно. Поддерживающая доза: максимально переносимая доза (но не превышающая 18 млн МЕ), 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 8 недель, предпочтительнее — 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают, при его отсутствии — прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 40 мес. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 мес., чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии. Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 мес. лечения, а полная — в пределах 6 мес., хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 мес. терапии.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ): тромбоцитоз, связанный с хроническим миелолейкозом (с 18 лет и старше). Начальная доза: 3 млн МЕ/сут с постепенным увеличением дозы до 9 млн МЕ/сут на протяжении 8–12 недель по схеме: 1–3 день — 3 млн МЕ/сут ежедневно; 4–6 день — 6 млн МЕ/сут ежедневно; 7–84 день — 9 млн МЕ/сут ежедневно. Продолжительность лечения: не менее 8 недель, предпочтительно — 12 недель; при наличии эффекта терапию продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 мес. При отсутствии динамики гематологических показателей терапию прекращают. При полной гематологической ремиссии лечение продолжают в дозе 9 млн МЕ/сут (оптимальная доза) ежедневно или 9 млн МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза) до достижения цитогенетической ремиссии в максимально короткий срок. Есть наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения. Эффективность, безопасность и оптимальные дозы для детей с ХМЛ не установлены.

Тромбоцитоз, связанный с миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) (с 18 лет и старше). 1–3 день — 3 млн МЕ/сут ежедневно; 4–30 день — 6 млн МЕ/сут ежедневно. Для поддержания числа тромбоцитов в пределах нормы обычно достаточно и хорошо переносится доза 1–3 млн МЕ/сут 2–3 раза в неделю. Каждому больному следует индивидуально подбирать максимально переносимую дозу.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (с 18 лет и старше). В качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее): 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. Лечение нужно начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4–6 недель после химио- и лучевой терапии. В комбинации с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизолона, винкристина и доксорубицина) — 6 млн МЕ/м² с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В этом случае лечение интерфероном альфа-2a можно начинать одновременно с химиотерапией.

Саркома Капоши у больных СПИД (с 18 лет и старше). Показан для лечения саркомы Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции. Начальная доза: 3 млн МЕ/сут ежедневно с постепенным повышением дозы в течение 10–12 недель до 18 млн МЕ/сут ежедневно, по возможности — до 36 млн МЕ/сут ежедневно, по схеме: 1–3 день — 3 млн МЕ/сут ежедневно; 4–6 день — 9 млн МЕ/сут ежедневно; 7–9 день — 18 млн МЕ/сут ежедневно; в случае переносимости: 10–84 день — до 36 млн МЕ/сут ежедневно. Поддерживающая доза: максимально переносимая доза, но не превышающая 36 млн МЕ, 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: с целью определения реакции на лечение следует документировать и оценивать динамику изменения опухоли. Продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 10 недель, предпочтительно — 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии — прекращают. Обычно эффект начинает проявляться через 3 мес. лечения. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес. При наличии эффекта лечение нужно продолжать по крайней мере до исчезновения опухоли. Примечание: после прекращения терапии саркома Капоши часто рецидивирует.

Распространенная почечноклеточная карцинома (с 18 лет и старше).

а) Монотерапия: начальная доза: 3 млн МЕ/сут с постепенным повышением дозы в течение 8–12 недель до 18 млн МЕ/сут, а по возможности — до 36 млн МЕ/сут по следующей схеме: 1–3 день — 3 млн МЕ/сут ежедневно; 4–6 день — 9 млн МЕ/сут ежедневно; 7–9 день — 18 млн МЕ/сут ежедневно; при переносимости увеличивая дозу на 10–84 день до 36 млн МЕ/сут ежедневно. Поддерживающая доза: в максимально переносимой дозе, но не превышая 36 млн МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: не менее 8 недель, предпочтительно — не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии — прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 16 мес.

б) Интерферон альфа-2a + винбластин: в первую неделю интерферон альфа-2a назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю — 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем — 18 млн МЕ 3 раза в неделю (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 9 млн МЕ 3 раза в неделю). В течение этого периода винбластин вводят внутривенно согласно инструкции по применению в дозе 0,1 мг/кг 1 раз в 3 недели. Продолжительность лечения: не менее 3 мес., максимум — до 12 мес. или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес. после ее наступления.

в) Интерферон альфа-2a + бевацизумаб (Авастин): 9 млн МЕ 3 раза в неделю до 12 мес. или до начала прогрессирования заболевания. Лечение можно начинать с дозы 3 или 6 млн МЕ и постепенно увеличивать до 9 млн МЕ (рекомендуемая доза) в течение первых 2 недель (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 3 млн МЕ 3 раза в неделю). Интерферон альфа-2a вводят после инфузии бевацизумаба (в тот же день или на 2–3 день) (см. также инструкцию по применению бевацизумаба).

Метастатическая меланома (с 18 лет и старше). 18 млн МЕ 3 раза в неделю или в максимально переносимой дозе в течение не менее 12 недель. Продолжительность лечения до оценки эффективности терапии — предпочтительно не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии — прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 24 мес.

Меланома после хирургической резекции (с 18 лет и старше). Адъювантная терапия малыми дозами увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли > 1,5 мм). Лечение должно быть начато не позднее чем через 6 недель после операции. Доза: 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения — 18 мес.

Хронический активный вирусный гепатит В, взрослые (с 18 лет и старше) [2]. Рекомендуемая доза составляет 5–10 млн МЕ 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница) в течение максимум 4 месяцев. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3–4 мес. улучшения не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Хронический активный вирусный гепатит В, взрослые [1]. Обычно назначают 4,5–9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–6 мес. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3–4 мес. улучшения не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Хронический активный вирусный гепатит В, дети (с 3 лет и старше) [2]. Применяется у детей с 3 лет только по показанию «Хронический активный вирусный гепатит В» в дозе до 10 млн МЕ/м² 3 раза в неделю. Тем не менее эффективность терапии не была установлена.

Хронический активный вирусный гепатит В, дети (с 3 лет и старше) [1]. Доза 7,5 млн МЕ/м² безопасна и эффективна.

Хронический вирусный гепатит С (с 18 лет и старше). Эффективность интерферона альфа-2a повышается, если его назначают в комбинации с рибавирином. Интерферон альфа-2a может быть назначен в качестве монотерапии при непереносимости и/или противопоказаниях к рибавирину.

а) Комбинированная терапия с рибавирином: ранее нелеченых больных хроническим гепатитом С — 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. При рецидиве хронического гепатита С — по 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Стандартная продолжительность терапии пациентов с хроническим гепатитом С зависит от исходных характеристик пациента (например, генотипа вируса) и составляет 6–12 мес. Режим дозирования рибавирина: см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

б) Монотерапия [2]: используют только в случае наличия непереносимости или противопоказаний к применению рибавирина. 6 млн МЕ 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница) до 3 мес. Если по прошествии 8 недель от начала терапии активность АлАТ нормализовалась, то терапия продолжается в дозе 6 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении еще 1 месяца (всего 3 месяца). Далее поддерживающая доза составляет 3 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 9 месяцев. Длительность терапии не должна превышать 12 месяцев. Если через 8 недель от начала терапии активность АлАТ не нормализовалась, терапию следует прекратить.

б) Монотерапия [1]: 3–6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6–12 мес. Если через 3 мес. лечения уровень АлАТ не нормализовался, терапию следует прекратить.

При переносимости и при частичном или полном ответе на терапию, но при рецидиве заболевания после ее отмены, возможен эффект от повторной терапии интерфероном альфа-2a в той же или более высокой дозе.

Остроконечные кондиломы (с 18 лет и старше). 1–3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 1–2 мес.

Дозирование в особых случаях. В случае, если тяжесть системных нежелательных реакций не уменьшается в ходе проведения терапии в рекомендованной дозе (тахифилаксия), или в случае, если нежелательные реакции не могут быть скорректированы сопутствующим симптоматическим лечением или применением в вечернее время суток, доза должна быть снижена до уровня, приемлемого для пациента и лечащего врача в плане развития нежелательных реакций [2]. В случае возникновения тяжелых нежелательных реакций рекомендуется снизить дозу на 50 % или временно прекратить терапию. Рекомендуется возобновить терапию с более низкой дозы. Эффективность таких сниженных доз не установлена. Дозу необходимо модифицировать с учетом развития системных симптомов, миелосупрессии и других клинических или лабораторных нарушений, вызванных применением интерферона альфа-2a и сопутствующей терапии или эффектом предшествующей лучевой или химиотерапии, способных сократить резервы костного мозга. Рекомендуется строго придерживаться схем дозирования и не превышать рекомендуемые дозы [2].

Раствор для подкожного введения 18 млн МЕ/0,6 мл (картридж): инструкции по обращению [1]. Многодозовые картриджи 18 млн МЕ в 0,6 мл предназначены для использования только одним пациентом. Они применяются только в шприц-ручке. Вместе со шприц-ручкой и картриджем должны применяться только иглы Пенфайн. Для каждой инъекции следует пользоваться новой стерильной иглой. Картриджи должны использоваться в течение 30 дней после первой инъекции. После каждой инъекции шприц-ручку со вставленным картриджем следует хранить в холодильнике, в защищенном от света месте, однако при необходимости шприц-ручку с картриджем можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) до 28 дней. Дату первого использования картриджа следует отметить на стикере, поставляемом вместе с картриджем, и наклеить его на коробку со шприц-ручкой.

Инфекции и инвазии

Обострение герпетических высыпаний на губах — Редко [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Транзиторная лейкопения (редко требующая уменьшения дозы) — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Анемия — Часто (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Тромбоцитопения и снижение гемоглобина у больных в состоянии миелосупрессии — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Тромбоцитопения у больных без миелосупрессии — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Снижение гемоглобина и гематокрита — Редко [1,2]

Агранулоцитоз — Редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Панцитопения (при комбинированной терапии с рибавирином) — Редко [1,2]

Апластическая анемия (при комбинированной терапии с рибавирином) — Очень редко [1,2]

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Острые реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) — Редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Аутоиммунная патология (васкулит, артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы, системная красная волчанка; в источнике [1] — волчаночноподобный синдром) — Редко [1,2]

Саркоидоз — Очень редко [1,2]

Образование нейтрализующих антител к интерферону — Частота не указана [1,2]

Случаи отторжения трансплантата — Частота не может быть установлена (пострегистрационное наблюдение) [1,2]

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз, гипотиреоз — Редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Гипергликемия, сахарный диабет — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Электролитные нарушения (особенно при анорексии или обезвоживании организма) — Редко [1,2]

Бессимптомная гипокальциемия — Очень редко [1,2]

Гипертриглицеридемия/гиперлипидемия — Очень редко [1,2]

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Спутанность сознания — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Нарушения поведения (тревога, нервозность) — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Нарушения сна — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Ухудшение психического состояния — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Суицидальные мысли, попытки суицида и суицид (суицидальное поведение) — Редко [1,2]

Мания — Частота не может быть установлена (пострегистрационное наблюдение) (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Системное и несистемное головокружение (в том числе лабиринтное головокружение) — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Забывчивость — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Сонливость — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Парестезии, онемение конечностей, нейропатия, зуд, тремор — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Сильная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения — Редко [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Конъюнктивит — Нечасто (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Ишемическая ретинопатия — Редко [1,2]

Ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку и «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной вены и артерии сетчатки, задняя ишемическая нейропатия — Очень редко [1,2]

Оптическая нейропатия — Очень редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Нарушения со стороны сердца

Аритмии, ощущение сердцебиения, боли в грудной клетке (примерно у одной пятой онкологических больных) — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Атриовентрикулярная блокада — Нечасто (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Хроническая сердечная недостаточность (в источнике [1] — застойная сердечная недостаточность), остановка сердца, инфаркт миокарда — Редко [1,2]

Сердечно-сосудистые нарушения у больных гепатитом В — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Транзиторная артериальная гипо- и гипертензия, отеки, цианоз (примерно у одной пятой онкологических больных) — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель и небольшая одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания — Редко [1,2]

Выделения из носа, носовые кровотечения — Редко [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Анорексия (примерно у двух третей онкологических больных) — Очень часто [2]; часто [1] [1,2]

Тошнота (примерно у половины онкологических больных) — Очень часто [2]; часто [1] [1,2]

Рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, диарея, слабые или умеренные боли в животе — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Запоры, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, не угрожающие жизни, панкреатит — Редко [1,2]

Диспепсия — Редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Геморрагический/ишемический колит, язвенный колит — Частота не может быть установлена (пострегистрационное наблюдение) (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение АлАТ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и билирубина (как правило, не требует коррекции дозы) — Нечасто [2]; иногда [1] [1,2]

Изменение активности трансаминаз при гепатите В (обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного) — Редко [1,2]

Гепатит, печеночная недостаточность, нарушение функции печени — Редко (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Легкое или умеренное выпадение волос, обратимое после прекращения лечения (у пятой части больных) — Часто [2]; довольно часто [1] [1,2]

Обострение псориаза — Нечасто (Раствор 3 млн МЕ/0,5 мл [2])

Сыпь, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек — Редко [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность (главным образом у онкологических больных с такими факторами риска, как заболевания почек и/или одновременное лечение нефротоксическими препаратами), протеинурия, увеличение содержания клеточных элементов в осадке мочи, повышение концентрации мочевины, а также креатинина и мочевой кислоты сыворотки крови — Редко [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Временная эректильная дисфункция (в источнике [1] — временная импотенция) — Редко [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры тела, озноб, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах и потливость) — Очень часто [2]; часто [1] [1,2]

Потеря веса — Очень часто [2]; часто [1] [1,2]

Сонливость, слабость и вялость (при продолжении терапии) — Частота не указана [1,2]

Реакции в месте инъекции — Редко [1,2]

Некроз в месте инъекции — Очень редко [1,2]

Классификация частот [2]: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи). В источнике [1] количественные определения категорий не приводятся; использованы категории «часто», «довольно часто», «иногда», «редко», «очень редко» — они указаны в таблице так, как даны в источнике.

Симптомы. Сообщений о передозировке нет, однако повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой.

Лечение. Таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома P450

Интерфероны альфа могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем.

Теофиллин

Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения интерферонов альфа.

Препараты с нейротоксическим, гематотоксическим или кардиотоксическим действием

Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними.

Препараты центрального действия

Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.

Рибавирин

При проведении комбинированной терапии с рибавирином — см. также взаимодействия для рибавирина.

Бевацизумаб

Бевацизумаб (Авастин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику интерферона альфа-2a.

Общие положения. Интерферон альфа-2a следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям. Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей. При легкой и средней степени тяжести нарушений функции почек, печени или костного мозга их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование применяемого препарата; замена его любым биологическим лекарственным препаратом требует согласования с лечащим врачом [2].

Гриппоподобный синдром. Острые побочные действия гриппоподобного синдрома обычно ослабевают или устраняются при одновременном назначении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы имеет тенденцию к уменьшению. Лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто наблюдается при терапии интерферонами.

Изменения функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при лечении интерфероном альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить препарат. При лечении интерферонами альфа в редких случаях наблюдались тяжелые нарушения функции печени и печеночная недостаточность. У пациентов с хроническим активным гепатитом В, которые также инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), интерферон альфа-2a был признан неэффективным [2].

Психоневрологические изменения. У больных, получающих интерфероны, могут манифестировать тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Следует проявлять осторожность при терапии у пациентов с депрессией в анамнезе. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.

Миелосупрессия. С исключительной осторожностью следует применять интерферон альфа-2a у больных с тяжелой миелосупрессией, так как интерферон альфа угнетает костный мозг, вызывая снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), числа тромбоцитов и реже гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения и регулярно в его процессе.

Инфекции. При персистирующей лихорадке, особенно у пациентов с нейтропенией, следует исключать инфекцию. На фоне терапии интерферонами альфа зарегистрированы случаи возникновения тяжелых инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические изменения. Как и во время терапии другими интерферонами, зарегистрированы случаи развития ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки) и задней ишемической нейропатии, которые могут приводить к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам следует провести офтальмологическое обследование. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Терапию интерфероном альфа-2a или комбинированную терапию интерферон альфа-2a/рибавирин следует отменить при ухудшении или возникновении офтальмологических заболеваний.

Реакции гиперчувствительности. Во время терапии интерферонами, в том числе интерфероном альфа-2a, наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия). В случае развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Изменения со стороны эндокринной системы. Редко на фоне терапии наблюдается гипергликемия. При наличии клинической симптоматики гипергликемии необходим контроль концентрации глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих препаратов.

Аутоиммунные нарушения. Во время терапии интерферонами альфа зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний. Редко у пациентов наблюдались аутоиммунные нарушения, такие как васкулит, ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы и системная красная волчанка. У пациентов, склонных или имеющих в анамнезе аутоиммунные нарушения, рекомендуется мониторировать соответствующие симптомы, а также измерять концентрации антител и тиреотропного гормона (ТТГ) [2]. Терапия интерферонами альфа редко ассоциируется с возникновением или обострением псориаза. У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, так как интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему. Как и при применении других интерферонов альфа, наблюдались случаи отторжения трансплантата.

Изменения со стороны центральной нервной системы. Интерферон альфа-2a не рекомендуется применять у пациентов с судорожными расстройствами и/или другими заболеваниями центральной нервной системы. Рекомендуется проводить регулярный неврологический осмотр всех пациентов [2].

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Интерферон альфа-2a не следует применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе). Несмотря на то, что прямой кардиотоксический эффект не был выявлен, есть вероятность, что острые нежелательные реакции (например, повышение температуры тела, озноб), которые часто ассоциируются с применением интерферона альфа-2a, могут отягощать существующие нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы [2].

Антитела к интерферону. У некоторых больных после введения препаратов, содержащих гомологичный белок, могут образовываться нейтрализующие активный белок антитела. Поэтому вероятно, что у определенной части больных будут обнаруживаться антитела ко всем интерферонам, как природным, так и рекомбинантным. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий лишай) антитела к лейкоцитарному интерферону человека могут спонтанно возникать у больных, ранее никогда не получавших интерфероны. Указаний на то, что при каком-либо из клинических показаний наличие таких антител может отрицательно повлиять на реакцию больного на интерферон альфа-2a, не имеется.

Комбинированная терапия с рибавирином. При проведении комбинированной терапии с рибавирином — см. также меры предосторожности для рибавирина.

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного интерферон альфа-2a может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами.