Интерферон альфа-2a (Interferonum alpha-2a)

• 12.3.1 Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
• 6.3.2 Интерфероны

Интерферон альфа-2а - высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19000 дальтон. Его получают по технологии с рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E. coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека. Препарат идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону-2a.

Связывается со специфическими рецепторами на клеточной мембране, запускает каскад белковых взаимодействий, ведущий к быстрой активизации генной транскрипции. Стимулирует гены, регулирующие многие биологические процессы: подавление репликации вируса в инфицированной клетке и пролиферации клеток, нарушение синтеза вирусной ДНК, РНК и вирусных белков, иммуномодулирующий эффект. Стимулирует продукцию эффекторных протеинов: неоптерина, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы.

Препарат увеличивает фагоцитарную активность макрофагов, потенцирует цитотоксическое действие лимфоцитов. Проявляет противоопухолевую активность.

Препарат обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей с мутацией nude.

Всасывание. После подкожного введения биодоступность превышает 80 %. После подкожного введения C_max в сыворотке достигались в среднем через 7,3 ч.

Метаболизм и выведение. Основным путем выведения альфа-интерферона является почечный катаболизм. Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее значимые пути элиминации. У здоровых лиц период период полувыведения интерферона альфа-2а после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3,7-8,5 ч (в среднем 5,1 ч), а общий клиренс - 2,14-3,62 мл/мин/кг (в среднем 2,79 мл/мин/кг).

Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения:

- волосатоклеточный лейкоз;

- миеломная болезнь;

- кожная Т-клеточная лимфома;

- Ph-положительный хронический миелолейкоз;

- тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях;

- неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (в виде адъювантной терапии к химиотерапии - с/без лучевой терапии).

Сóлидные опухоли:

- саркома Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции;

- распространенная почечноклеточная карцинома;

- метастатическая меланома;

- меланома после хирургической резекции (толщина опухоли более 1,5мм) без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов.

Вирусные заболевания:

- хронический активный гепатит B у взрослых, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAg и повышенной активности аланинаминотрансферазы;

- хронический активный гепатит С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или HCV РНК в сыворотке и повышение активности аланинаминотрансферазы без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); при лечении хронического гепатита С оптимальной является комбинация интерферона альфа-2а и рибавирина; интерферон альфа-2а в комбинации с рибавирином показан как ранее не получавшим терапию пациентам, так и тем, кто ранее отвечал на терапию интерфероном-альфа и затем имевшим рецидив заболевания после отмены терапии;

- остроконечные кондиломы.

- заболевания сердца, в том числе в анамнезе;

- тяжелые нарушения функции почек, печени;

- судороги и/или нарушения функции ЦНС;

- хронический гепатит у больных, получающих или недавно получавших терапию иммунодепрессантами (за исключением кратковременного лечения стероидами);

- повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону альфа-2а или любому компоненту препарата;

- тяжелые нарушения миелоидного ростка кроветворения;

- хронический гепатит с выраженной декомпенсацией или с циррозом печени;

- хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем;

- кормление грудью;

- детский возраст до 3-х лет (в качестве консерванта содержит бензиловый спирт);

- беременность - при проведении комбинированной терапии с рибавирином.

- хронический гепатит с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе;

- миелосупрессия;

- умеренные нарушения функции печени;

- беременность.

Рекомендации FDA категории С. Сведений о безопасности нет. Не применять! Применение во время беременности возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный вред для ребенка. Сведений о проникновении в грудное молоко нет. При лечении препаратом следует прекратить кормление грудью.

Дозировка устанавливается индивидуально в зависимости от диагноза, стадии заболевания и индивидуальных показателей больного.

Препарат вводят подкожно.

Волосатоклеточный лейкоз

Начальная доза: 3 млн МЕ подкожно, ежедневно, в течение 16-24 недель. При непереносимости суточную дозу уменьшают до 1,5 млн МЕ и/или снижают кратность введения до 3 раз в неделю.

Поддерживающая доза: 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю. При непереносимости дозу уменьшают до 1,5 млн МЕ 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения: при наличии положительного эффекта через 6 месяцев лечение продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составляет 20 месяцев.

Миеломная болезнь

Начальная доза: по 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю.

Поддерживающая доза: в зависимости от индивидуальной переносимости дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимально переносимой дозы (9-18 млн МЕ) 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения: лечение по этой схеме продолжают в течение длительного времени при отсутствии прогрессирования заболевания и выраженной непереносимости препарата.

Кожная Т-клеточная лимфома (с 18 лет)

Препарат может оказывать эффект у больных прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, в том числе рефрактерных к традиционной терапии или не подходящих для ее проведения.

Начальная доза: 3 млн МЕ в сутки, подкожно, постепенно увеличивая суточную дозу до 18 млн МЕ в сутки в течение 12 недель по схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-84-й день - 18 млн МЕ в сутки.

Поддерживающая доза: максимально переносимая доза (но не превышающая 18 млн МЕ) 3 раза в неделю подкожно.

Продолжительность лечения: продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 8 недель, предпочтительнее - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составляет 40 месяцев. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 месяцев, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии.

Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3-х месяцев лечения, а полная - в пределах 6 месяцев, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 месяцев терапии.

Хронический миелолейкоз (с 18 лет и старше)

Начальная доза: 3 млн МЕ в сутки с постепенным увеличением дозы на протяжении 8-12 недель по схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 6 млн МЕ в сутки, 7-84-й день - 9 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии эффекта терапию продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 месяцев. При отсутствии динамики гематологических показателей терапию прекращают. При полной гематологической ремиссии лечение продолжают в дозе 9 млн МЕ в сутки (оптимальная доза) или 9 млн МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза), до достижения цитогенетической ремиссии в максимально короткий срок. Есть наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения.

Эффективность, безопасность и оптимальные дозы препарата для детей с хроническим миелолейкозом не установлены.

В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев.

Препарат за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

Тромбоцитоз, связанный с миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза)

Ежедневно: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-30-й день - 6 млн МЕ в сутки.

Поддерживающая доза: 1-3 млн МЕ 2-3 раза в неделю. Каждому больному следует индивидуально подбирать максимально переносимую дозу.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности

В качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее): 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение не менее 12 месяцев. Лечение нужно начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии. В комбинации с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизолона, винкристина и доксорубицина) - 6 млн МЕ/м² с 22-го по 26-й день каждого 28-дневного цикла. В этом случае лечение препаратом можно начинать одновременно с химиотерапией.

У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) препарат удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Саркома Капоши у больных СПИДом

Вероятность того, что больные с саркомой Капоши и СПИДом положительно отреагируют на терапию выше в том случае, если в анамнезе у них нет оппортунистических инфекций, симптомов группы В (потеря веса более 10 %, температура выше 38 °C при отсутствии известного очага инфекции, ночная потливость), а исходное число Т4-лимфоцитов превышает 200 клеток в 1 мкл.

Начальная доза (с 18 лет и старше): 3 млн МЕ в сутки, ежедневно, с постепенным повышением дозы в течение 10-12 недель до 18 млн МЕ в сутки, по возможности - до 36 млн МЕ в сутки по схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-9-й день - 18 млн МЕ в сутки, 10-84-й день - до 36 млн МЕ в сутки (в случае переносимости).

Поддерживающая доза: в максимально переносимой дозе 3 раза в неделю, но не более 36 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: с целью определения реакции на лечение следует документировать и оценивать динамику изменения опухоли. Продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 10 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Обычно эффект начинает проявляться через 3 месяца лечения. Максимальная продолжительность лечения составляет 20 месяцев. При наличии эффекта лечение нужно продолжать по крайней мере до исчезновения опухоли.

Примечание: после прекращения терапии препаратом саркома Капоши часто рецидивирует.

Распространенная почечноклеточная карцинома

У больных с рецидивом опухоли или метастазами наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз интерферона альфа-2а (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз препарата (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами интерферона альфа-2а 3 раза в неделю. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии интерфероном альфа-2а и комбинированной терапии интерфероном альфа-2а с винбластином схожи. У больных, получавших небольшие дозы препарата (2 млн МЕ/м² в сутки), эффект от лечения отсутствовал. Сочетание интерферона альфа-2а с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией.

а) Монотерапия интерфероном альфа-2а

Начальная доза: 3 млн ЕД в сутки с постепенным повышением дозы в течение 8-12 недель до 18 млн МЕ в сутки, а по возможности - до 36 млн МЕ в сутки по следующей схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-9 день - 18 млн МЕ в сутки, при переносимости увеличивая дозу на 10-84-й день до 36 млн МЕ в сутки.

Поддерживающая доза: в максимально переносимой дозе 3 раза в неделю, но не превышая 36 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: не менее 8 недель, предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составляет 16 месяцев.

б) Интерферон альфа-2а + винбластин

В первую неделю препарат назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем - 18 млн МЕ 3 раза в неделю (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 9 млн МЕ 3 раза в неделю). В течение этого периода винбластин вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг 1 раз в 3 недели.

Продолжительность лечения: не менее 3-х месяцев, максимум - до 12 месяцев или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 месяца после ее наступления.

Метастатическая меланома

18 млн МЕ 3 раза в неделю или в максимально переносимой дозе в течение 12 недель. Продолжительность лечения до оценки эффективности терапии - предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения - 24 месяца. У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение препаратом приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации.

Меланома после хирургической резекции

Адъювантная терапия малыми дозами препарат увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли более 1,5 мм). Лечение должно быть начато не позднее чем через 6 недель после операции. Доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения - 18 месяцев.

Хронический вирусный гепатит В

Обычно назначают 4,5-9 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3-4 месяца улучшения не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Дети с 3-х лет и старше. Препарат в дозе 7,5 млн МЕ/м² безопасен и эффективен.

Хронический вирусный гепатит С

Эффективность повышается, если его назначают в комбинации с рибавирином. Интерферон альфа-2а может быть назначен в качестве монотерапии при наличии непереносимости и/или противопоказаний к рибавирину.

а) Комбинированная терапия Интерфероном альфа-2а и рибавирином

Комбинированная терапия интерфероном альфа-2а и рибавирином ранее нелеченных больных хроническим гепатитом С: 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение не менее 6 месяцев.

Комбинированная терапия интерфероном альфа-2а и рибавирином при рецидиве у взрослых больных, у которых предшествующая монотерапия интерфероном-альфа дала временный эффект. Режим дозирования: по 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Стандартная продолжительность терапии пациентов с хроническим гепатитом С зависит от исходных характеристик пациента (например, генотипа вируса) и составляет 6-12 месяцев.

б) Монотерапия Интерфероном альфа-2а

Препарат может быть назначен в качестве монотерапии при непереносимости и/или противопоказаниях к рибавирину. 3-6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев. Если через 3 месяца лечения уровень аланинаминотрансферазы не нормализовался, терапию следует прекратить.

При переносимости и при частичном или полном ответе на терапию интерфероном альфа-2а, но при рецидиве заболевания после его отмены, возможен эффект от повторной терапии препаратом в той же или более высокой дозе.

Остроконечные кондиломы

1-3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно в течение 1-2-х месяцев.

Со стороны нервной системы: головокружение, депрессия, нервозность, нарушения сна, невропатия, судороги, нарушения мозгового кровообращения, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожность, парестезии, тремор, выраженная сонливость, кома, ишемическая ретинопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, диарея, слабые или умеренные боли в животе, повышение активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, запоры, изжога, тошнота, рвота, уменьшение массы тела, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, метеоризм, рецидивы язвенной болезни и кровотечений из ЖКТ.

Со стороны мочевыводящей системы: повышение уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови, протеинурия.

Со стороны сердечно-сосудистой и кровеносной системы: отеки, аритмии, боли в грудной клетке, кашель, симптомы хронической сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, тромбоцитопения, изменения артериального давления, цианоз, ощущение сердцебиения, небольшая одышка, отек легких, внезапная остановка сердца, преходящая лейкопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита.

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек.

Прочее: гриппоподобный синдром, носовое кровотечение, ринит.

Симптомы: повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой.

Лечение: таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.

Альфа-интерфероны могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения альфа-интерферонов.

Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними. Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.

Рибавирин - возможен тератогенный эффект. Комбинация с рибавирином противопоказана беременным и мужчинам, партнерши которых беременны. Фертильные женщины или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Препарат следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям.

Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей.

При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

Изменения функции печени. Изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении интерфероном-альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении препаратом появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить препарат.

Психоневрологические изменения. У больных, получающих интерфероны, в том числе и данный препарат, могут манифестировать тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Следует проявлять осторожность при терапии препаратом у пациентов с депрессией в анамнезе. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат с целью выявление депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.

Миелосупрессия. С исключительной осторожностью следует применять препарат у больных с тяжелой миелосупрессией, так как препарат угнетает костный мозг, вызывая падение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), числа тромбоцитов и реже - уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения препаратом и регулярно в его процессе.

Инфекции. Лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто наблюдается при терапии интерферонами. При персистирующей лихорадке, особенно у пациентов с нейтропенией, следует исключать инфекцию (бактериальную, вирусную, грибковую). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические изменения. Как и во время терапии другими интерферонами, при терапии интерфероном альфа-2а зарегистрированы случаи развития ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки) и задней ишемической нейропатии, которые могут приводить к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам следует провести офтальмологическое обследование. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Терапию интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а/рибавирином следует отменить при ухудшении или возникновении офтальмологических заболеваний.

Реакции гиперчувствительности. Во время терапии интерферонами, в том числе и интерфероном альфа-2а, наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия). В случае развития подобных реакций при терапии интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а/рибавирином терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Изменения эндокринных органов. Редко на фоне терапии интерфероном альфа-2а наблюдается гипергликемия. При наличии клинической симптоматики гипергликемии необходим контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих препаратов.

Аутоиммунные нарушения. Во время терапии альфа-интерферонами зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний.

Терапия альфа-интерферонами редко ассоциируется с возникновением или обострением псориаза. У больных после трансплантации (например почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, так как интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему.

Указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение препаратом, могут вызывать обострение имеющихся сердечных заболеваний.

Назначать препарат новорожденным, особенно недоношенным, и детям до 3-х лет не рекомендуется, поскольку он содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности.

Доклиническое изучение. У макак-резусов, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций.

Инструкции по обращению с препаратом

Многодозовые картриджи 18 млн МЕ в 0,6 мл предназначены для использования только одним пациентом. Они применяются только в шприц-ручке. Для каждой инъекции следует пользоваться новой стерильной иглой. Картриджи с препаратом должны использоваться в пределах 30 дней после первой инъекции. После каждой инъекции шприц-ручку со вставленным картриджем следует хранить в холодильнике, в защищенном от света месте, однако при необходимости, шприц-ручку с картриджем можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) до 28 дней.

Дату первого использования картриджа следует отметить на стикере, поставляемом вместе с картриджем, и наклеить его на коробку со шприц-ручкой.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного препарат может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами.