Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Insulinum solubile [humanum biosyntheticum])

Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] является ДНК-рекомбинантным человеческим инсулином. Относится к инсулинам короткого действия.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Основным действием инсулина является регуляция метаболизма глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим и антикатаболическим действием на различные ткани организма. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот.

Профиль действия

Типичная кривая активности инсулина отражает утилизацию глюкозы. Индивидуальные изменения концентрации глюкозы в крови зависят от дозы, места инъекции инсулина и физической активности пациента [2].

Перемещение калия

Все экзогенные инсулины, включая инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], вызывают перемещение калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство, что может привести к гипокалиемии [1][2].

При подкожной инъекции начало действия отмечается через 30 минут, максимальный эффект наступает в интервале между 1 и 3 часами. Продолжительность действия составляет 8 часов.

Фармакокинетика инсулина не отражает метаболического действия этого гормона. Поэтому при рассмотрении активности инсулина более целесообразно ориентироваться на кривые утилизации глюкозы [1][2].

Всасывание

При подкожном введении инсулин растворимый начинает действовать через 30 минут, пик активности достигается через 1–3 часа, продолжительность действия составляет 5–8 часов. Скорость всасывания зависит от места инъекции, кровоснабжения и температуры кожи в месте введения, а также от физической активности пациента.

Распределение

Данные об объёме распределения в источниках не приведены. Инсулин связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток (рецептором инсулина).

Биотрансформация

Инсулин метаболизируется преимущественно в печени и почках посредством инсулин-специфических протеаз. У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может снижаться в результате изменения его метаболизма [1]. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени также может быть снижена потребность в инсулине в результате изменения его метаболизма и уменьшения глюконеогенеза [1].

Выведение

Детальные фармакокинетические данные (период полувыведения, почечный клиренс) в источниках не приведены. Инсулин выводится преимущественно почками и печенью.

Сахарный диабет у взрослых пациентов и детей, нуждающихся в инсулинотерапии для поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови (МКБ-10: E10, E11, E13, E14

Гипогликемия

• У пациентов с риском развития гипогликемии.
• При одновременном применении с препаратами группы тиазолидиндиона у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (хронической сердечной недостаточности) [1].
• У пациентов с почечной недостаточностью (повышенный риск гипогликемии, может потребоваться более частая коррекция дозы).
• У пациентов с печёночной недостаточностью (повышенный риск гипогликемии из-за нарушения метаболизма и снижения глюконеогенеза).
• У пациентов пожилого возраста (повышенный риск гипогликемии).
• При нарушениях функции щитовидной железы, гипофункции коры надпочечников и гипофиза.
• У пациентов с риском гипокалиемии (необходим контроль концентрации калия).
• При внутривенном введении — только под медицинским наблюдением с тщательным контролем концентрации глюкозы и калия в крови.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность:
При беременности на инсулинотерапии важен строгий контроль гликемии. Потребность в инсулине снижается в I триместре и растёт во II–III. Пациентки должны сообщить врачу о беременности или её планировании.

Лактация:
При грудном вскармливании может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты. Экзогенный инсулин проникает в грудное молоко, но данных о негативном влиянии на детей или количестве молока нет.

Данных о влиянии инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного] на фертильность нет.

Дозирование: дозу подбирает врач индивидуально (путь введения, потребности, гликемия, цели лечения).

Подкожно (100 МЕ/мл): вводить за 30 мин до еды в плечо, бедро, ягодицу, живот. Чередовать места (1 раз в месяц). Не попадать в сосуд, не массировать. Препарат короткого действия, обычно комбинируется с инсулином средней/длительной формы. Не вводить в зоны липодистрофии или амилоидоза (риск замедленного всасывания). Температура препарата — комнатная.

Внутривенно (100 МЕ/мл): только под наблюдением врача с контролем глюкозы и калия (риск гипогликемии и гипокалиемии). Концентрация 0,1–1,0 МЕ/мл в физрастворе. Доза и скорость по клиническим рекомендациям. Абсорбция инсулина системой непредсказуема.

Коррекция дозы нужна при:

• инфекциях/лихорадке (потребность ↑),
• болезнях печени/почек (↓),
• нарушениях щитовидной железы, надпочечников, гипофиза;
• смене активности/питания;
• смене типа инсулина; приёме некоторых лекарств;
• у пожилых.

Особые группы:

• Пожилые: выше риск гипогликемии → чаще коррекция и контроль.

• Почечная/печёночная недостаточность: выше риск гипогликемии → чаще коррекция и контроль.

• Дети: доза индивидуально, частый контроль глюкозы.

Самая частая побочная реакция на инсулин — гипогликемия (частота зависит от пациентов, доз и контроля глюкозы). В начале лечения возможны нарушения рефракции, отёки и местные реакции. Быстрое улучшение контроля гликемии иногда вызывает обратимую острую болевую нейропатию.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка инсулина → гипогликемия и гипокалиемия. Гипогликемия возникает при несоответствии дозы питанию/нагрузке. Симптомы: вялость, спутанность сознания, тахикардия, головная боль, потливость, рвота. Тяжёлая форма → потеря сознания, возможен летальный исход.

Лечение

• Лёгкая гипогликемия → приём глюкозы или сахаросодержащих продуктов (всегда иметь при себе).

• Средней тяжести → глюкагон (в/м или п/к), затем углеводы внутрь. При отсутствии эффекта — в/в глюкоза.

• Кома → сначала глюкагон (в/м или п/к), если нет или не помог — в/в глюкоза. После восстановления сознания — углеводы внутрь. Требуется наблюдение из-за риска рецидива.

Пероральные гипогликемические препараты (сульфонилмочевина и другие)

Усиливают гипогликемическое действие инсулина.

Рекомендация: мониторинг гликемии, возможна коррекция дозы инсулина [1][2].

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)

Усиливают гипогликемическое действие инсулина.

Рекомендация: усиленный мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости [1][2].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1]. Источник [2] уточняет: каптоприл, эналаприл.

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Неселективные бета-адреноблокаторы

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1]; могут маскировать симптомы гипогликемии и затруднять восстановление после гипогликемии [1][2].

Рекомендация: предпочтительнее использование кардиоселективных бета-адреноблокаторов; тщательный мониторинг гликемии.

Ингибиторы карбоангидразы

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Салицилаты

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Анаболические стероиды

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Тетрациклины

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Сульфаниламидные антибиотики

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Бромокриптин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Клофибрат, фибраты

Усиливают гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Кетоконазол

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Мебендазол

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Пиридоксин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Теофиллин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Циклофосфамид

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Фенфлурамин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Флуоксетин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Пентоксифиллин

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Дизопирамид

Усиливает гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид)

Могут как увеличивать, так и снижать потребность организма в инсулине [1][2].

Рекомендация: усиленный мониторинг гликемии с коррекцией дозы инсулина в соответствии с результатами контроля.

Глюкокортикостероиды

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина (увеличивают потребность в инсулине) [1][2].

Рекомендация: увеличение дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Тиреоидные гормоны (гормонозаместительная терапия щитовидной железы)

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Гормон роста (соматропин)

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Тиазидные диуретики

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Пероральные гормональные контрацептивы / прогестероны / эстрогены

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Глюкагон

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии.

Бета-2-адреномиметики (ритодрин, сальбутамол, тербуталин) и неселективные α-2-симпатомиметики (эпинефрин)

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Симпатомиметики

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Гепарин

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Трициклические антидепрессанты

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Даназол

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1][2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Морфин

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Фенитоин

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Производные фенотиазина, атипичные антипсихотики (оланзапин, клозапин)

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Ингибиторы протеаз

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: коррекция дозы инсулина, мониторинг гликемии.

Изониазид

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Ниацин (никотиновая кислота)

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [2].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Никотин

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Диазоксид

Ослабляет гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Ослабляют гипогликемическое действие инсулина [1].

Рекомендация: мониторинг гликемии, коррекция дозы при необходимости.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, препараты лития, соли лития

Могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина [1][2]. Бета-адреноблокаторы и клонидин также могут маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии [1][2]. Гуанетидин и резерпин также маскируют симптомы гипогликемии [2]. Рекомендация: тщательный мониторинг гликемии; при применении бета-адреноблокаторов — информирование пациента о возможном изменении симптомов гипогликемии.

Тиазолидиндион

Комбинация с инсулином повышает риск развития отёков и хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [1][2].

Рекомендация: наблюдение за пациентами на предмет симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и появления отёков; при ухудшении — отмена тиазолидиндиона [2].

Препараты, содержащие тиолы или сульфиты

Фармацевтическая несовместимость: при добавлении к раствору инсулина могут вызвать его деградацию [1].

Рекомендация: не смешивать инсулин с препаратами, содержащими тиолы или сульфиты.

Другие препараты инсулина (других производителей, животного происхождения)

Фармацевтическая несовместимость: не следует смешивать препарат Ринсулин Р с препаратами инсулина других производителей или животного происхождения [2].

Рекомендация: не смешивать в одном шприце с инсулинами других производителей.

Гипогликемия — самая частая реакция. Симптомы: холодный пот, бледность, усталость, нервозность, тремор, тревога, слабость, нарушение ориентации и внимания, сонливость, голод, ухудшение зрения, головная боль, тошнота, тахикардия. Предвестники могут стираться или отсутствовать при улучшении контроля, медленной гипогликемии, у пожилых, при нейропатии, психических расстройствах, длительном СД, приёме некоторых ЛС, а также при переходе с животного инсулина на человеческий.

Перевод на другой инсулин — только под контролем врача и глюкозы, возможна коррекция дозы.

Антитела при использовании человеческого инсулина образуются, но реже, чем от животного.

Липодистрофия и амилоидоз кожи (в местах инъекций) → риск замедленного всасывания и ухудшения контроля. Резкий переход с поражённой зоны на здоровую → риск гипогликемии. Нужен контроль глюкозы.

Аллергия: возможна тяжёлая генерализованная реакция (вплоть до анафилаксии) — при появлении немедленно прекратить терапию.

Гипокалиемия (инсулин перемещает калий внутрь клеток): нелеченная → паралич дыхания, аритмия, смерть. Контролировать калий у пациентов с риском.

Тиазолидиндионы + инсулин → риск отёков и ХСН. Наблюдать за симптомами сердечной недостаточности.

Отслеживаемость: записывать название и серию препарата.

Проверка маркировки перед каждой инъекцией — избежать путаницы.

Для продолжительных подкожных инфузий (ППИИ) — применение препарата Возулим-Р не разрешено.

Натрий: препарат практически не содержит натрия.

Из-за риска гипогликемии на фоне инсулинотерапии могут снижаться внимание и скорость реакций, что опасно при управлении транспортом и работе с механизмами. Пациентам следует принимать меры для предотвращения гипогликемии в этих ситуациях. Особенно это важно при стёртых предвестниках гипогликемии или частых эпизодах — тогда нужно оценить целесообразность таких занятий.