Инсулин глулизин (Insulin Glulisine)

Механизм действия

Инсулин глулизин — рекомбинантный аналог человеческого инсулина. Действует быстрее и короче, чем человеческий. Снижает глюкозу, стимулируя её захват мышцами и жировой тканью и подавляя продукцию глюкозы печенью; ингибирует липолиз и протеолиз, усиливает синтез белка.

Сравнение с человеческим инсулином: при п/к введении начинает действовать через 10–20 мин, продолжительность меньше. При в/в — эффект равный. 1 ЕД инсулина глулизин эквивалентна 1 ЕД человеческого.

Клиническая эффективность:

• СД 1: сопоставим с инсулином лизпро по HbA1c. Введение после еды эффективно как перед едой или как человеческий инсулин за 30–45 мин. Введение перед едой дало большее снижение HbA1c, чем человеческий инсулин.

• СД 2: снижение HbA1c больше (−0,46%), чем у человеческого инсулина (−0,30%). Большинство пациентов смешивали с инсулином-изофаном.

• Ожирение: сохраняет быстрое действие.

• Помповая инфузия: низкая частота окклюзий (0,08 vs 0,15/мес у инсулина аспарт).

• Дети и подростки (СД 1): эффект и частота гипогликемии сопоставимы с инсулином лизпро. Потребовалось меньшее увеличение дозы инсулина.

• Раса и пол: различий в безопасности и эффективности не выявлено.

Абсорбция

Замещение аминокислот ускоряет абсорбцию инсулина глулизин в 2 раза и повышает Cmax​ примерно в 2 раза по сравнению с человеческим инсулином.

При СД 1: TmaxTmax​ 55 мин (у человеческого 82 мин), Cmax 82 мкЕД/мл (46), среднее время в крови короче (98 vs 161 мин).

При СД 2: Cmax​ 91 мкЕД/мл. Абсорбция быстрее из передней брюшной стенки, чем из бедра; дельтовидная область — промежуточно. Биодоступность ~70% (низкая вариабельность).

Распределение

Vd​ после в/в введения — 13 л (у человеческого — 22 л).

Биотрансформация: метаболизируется в печени, почках, мышцах.

Выведение: t1/2​ в/в — 13 мин (человеческий — 18 мин); п/к кажущийся t1/2 — 42 мин (человеческий — 86 мин), диапазон 37–75 мин.

Особые группы:

• Почечная недостаточность: быстрота действия сохраняется, потребность в инсулине может быть снижена.

• Печёночная недостаточность: фармакокинетика не изучалась.

• Пожилые: данные очень ограничены.

• Дети (7–11 лет) и подростки (12–16 лет) с СД 1: Tmax​ и Cmax​ как у взрослых; перед едой обеспечивает лучший постпрандиальный контроль (AUC₀₋₆ч 641 vs 801 мг×ч/дл у человеческого инсулина).

Сахарный диабет, требующий лечения инсулином (МКБ-10: E10, E11)

Гипогликемия.

• Беременность.
• Пациенты с нарушением функции почек (потребность в инсулине может снижаться).
• Пациенты с нарушением функции печени (потребность в инсулине может снижаться из-за сниженной способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина).
• Пациенты пожилого возраста (нарушение функции почек в пожилом возрасте может привести к снижению потребности в инсулине; данные по фармакокинетике недостаточны).
• Совместное применение с пиоглитазоном (риск развития сердечной недостаточности).
• Пациенты с диабетической нейропатией или длительным течением сахарного диабета (может изменять предвестники гипогликемии).
• Введение инсулина в области с признаками липодистрофии или локализованного амилоидоза кожи (риск нарушения абсорбции и гипогликемии при смене места инъекции).

Беременность

Контролируемых исследований нет. Ограниченные данные (<300 исходов) не указывают на неблагоприятное влияние. Применять с осторожностью, обязателен тщательный контроль глюкозы. Потребность в инсулине снижается в I триместре, растёт во II–III и быстро падает после родов.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли инсулин глулизин в грудное молоко. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Исследования репродуктивной функции на животных не выявили каких-либо неблагоприятных воздействий инсулина глулизин на фертильность.

Раствор 100 ЕД/мл (взрослые и дети >6 лет):
Применяется с инсулином средней/длительной длительности или с ПГГП. Доза индивидуальна, рекомендуется контроль глюкозы. Вводить за 0–15 мин до или после еды.

Техника: п/к в живот, плечо, бедро; места чередовать. Не вводить в зоны липодистрофии или амилоидоза. Введение в живот даёт более быструю абсорбцию. Место не массировать.

Особые группы:

• Почечная/печёночная недостаточность — потребность в инсулине может снижаться.

• Пожилые — данные по фармакокинетике недостаточны, возможное снижение потребности.

• Дети 6–18 лет — разрешён; данные для <6 лет ограничены.

Помповая инфузия: можно применять. Набор и резервуар менять каждые 48 ч. Не смешивать с другими инсулинами. При поломке помпы — перейти на обычные инъекции.

Максимальная доза на одну инъекцию шприц-ручкой — 60 ЕД. При необходимости больше — сделать 2 и более инъекций.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Гипогликемия — самая частая НР при инсулинотерапии; возникает при избытке дозы. Симптомы: нейрогликопения (усталость, слабость, снижение внимания, сонливость, нарушения зрения, головная боль, тошнота, спутанность/потеря сознания, судороги), обычно с предшествующими адренергическими признаками (голод, раздражительность, тремор, тахикардия, бледность, холодный пот). Тяжёлые и повторяющиеся эпизоды могут привести к поражению нервной системы и угрожать жизни.

Местные реакции гиперчувствительности обычно проходят через несколько дней–недель.

Отмечались случаи случайного введения других инсулинов (особенно длительного действия) вместо инсулина глулизин.

Симптомы

При передозировке (избыток инсулина) развивается гипогликемия.

Лечение

• Лёгкая гипогликемия — приём глюкозы или сахаросодержащих продуктов (всегда иметь при себе).

• Тяжёлая (кома, судороги) — в/м или п/к глюкагон (0,5–1 мг) либо в/в 20% глюкоза (медработник).
  После восстановления сознания — углеводы внутрь для профилактики рецидива. После введения глюкагона необходима госпитализация для выяснения причины и предотвращения повторных эпизодов.

По данным ОХЛП, специальных фармакокинетических исследований взаимодействий для инсулина глулизин не проводилось. На основании имеющихся эмпирических знаний в отношении других подобных лекарственных средств клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны. Ряд лекарственных средств может влиять на метаболизм глюкозы, что может потребовать коррекции доз инсулина глулизин.

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты, сульфаниламидные противомикробные средства

Могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и повышать предрасположенность к гипогликемии.

Рекомендация: усиленный контроль концентрации глюкозы в крови; при необходимости — коррекция дозы инсулина.

Глюкокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (эпинефрин [адреналин], сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, эстрогены, гестагены (в том числе в гормональных контрацептивах), ингибиторы протеазы, атипичные нейролептики (оланзапин, клозапин)

Могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина.

Рекомендация: усиленный контроль концентрации глюкозы в крови; при необходимости — коррекция дозы инсулина.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития, этанол

Могут как потенцировать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина. Эффект двунаправлен и непредсказуем.

Рекомендация: усиленный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пентамидин

Может вызывать гипогликемию c последующей гипергликемией. Рекомендация: усиленный мониторинг гликемии при совместном применении.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин, резерпин (и другие симпатолитики)

Под влиянием этих препаратов симптомы рефлекторной адренергической активации в ответ на гипогликемию могут быть менее выраженными или отсутствовать.

Рекомендация: информировать пациентов о возможном маскировании симптомов гипогликемии; усилить мониторинг гликемии.

Пиоглитазон

При совместном применении инсулина глулизин с пиоглитазоном отмечались случаи сердечной недостаточности, особенно у пациентов с факторами риска её развития.

Рекомендация: вести наблюдение за пациентами в отношении симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отёков; при нарастании симптомов — отменить пиоглитазон.

Перевод на новый инсулин — под строгим контролем врача (может потребоваться коррекция дозы и ПГГП).

Гипергликемия и кетоацидоз — неадекватная доза или отмена лечения (особенно при СД 1) опасны для жизни.

Гипогликемия — у быстрых аналогов может развиться раньше, чем у человеческого инсулина. Предвестники могут меняться при длительном диабете, интенсификации терапии, нейропатии, приёме бета-блокаторов, переводе с животного инсулина, в пожилом возрасте.

Липодистрофия и амилоидоз — требуется частая смена мест инъекций. Внезапная смена на здоровую область может вызвать гипогликемию — контроль глюкозы и коррекция дозы.

Потребность в инсулине может меняться при болезнях, стрессе, нагрузках, изменении диеты.

Некомпенсированная гипо- или гипергликемия может привести к потере сознания, коме, смерти.

Пиоглитазон — комбинация с инсулином глулизин: наблюдать за признаками сердечной недостаточности, отёками, увеличением веса.

Вспомогательные вещества: метакрезол может вызывать аллергию, натрия практически не содержит.

Дополнительный мониторинг: сообщать о подозреваемых НР через национальные системы ЕАЭС.

Гипергликемия и гипогликемия, а также связанные с ними зрительные расстройства снижают концентрацию и замедляют реакции — это опасно при управлении транспортом, особенно при отсутствии предвестников гипогликемии или частых её эпизодах. Пациентам следует принимать меры для предотвращения гипогликемии за рулём.