Инсулин гларгин (Insulin Glargine)

Механизм действия

Инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина. Молекулярные модификации обеспечивают низкую растворимость в нейтральной среде. После подкожного введения кислый раствор нейтрализуется, образуются микропреципитаты, из которых инсулин постоянно высвобождается без выраженного пика, создавая плавный и пролонгированный профиль.

Фармакодинамика

Снижает глюкозу, стимулируя её захват мышцами и жировой тканью и подавляя продукцию глюкозы печенью; ингибирует липолиз и протеолиз, усиливает синтез белка.

Связь с рецепторами к инсулиновым рецепторам — близка к человеческому инсулину. К рецепторам ИФР-1 — аффинность в 5–8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но значительно ниже, чем у ИФР-1). Терапевтические концентрации ниже требуемых для активации митогенного пути через ИФР-1.

Профиль действия:

• 100 ЕД/мл: начало через 1 час, длительность в среднем 24 часа (до 29 ч).

• 300 МЕ/мл: действие более стабильное и длительное — до 36 часов (за счёт меньшего объёма раствора и более постепенного высвобождения).

Сердечно-сосудистая безопасность (исследование ORIGIN): инсулин гларгин не изменял риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности по сравнению со стандартной терапией.

Ретинопатия (СД 2, 5 лет): статистически значимых различий в прогрессировании между инсулином гларгин и инсулином-изофан не выявлено.

Всасывание и распределение

• 100 ЕД/мл: медленная и длительная абсорбция без пика по сравнению с инсулином-изофан. Равновесная концентрация через 2–4 дня. Нет различий при введении в живот, плечо, бедро. Меньшая вариабельность профиля, чем у инсулина средней длительности.

• 300 МЕ/мл: ещё более медленная и длительная абсорбция, чем 100 ЕД/мл, плато до 36 ч. Равновесная концентрация через 3–4 дня. Внутрииндивидуальная вариабельность 17,4%.

Биотрансформация

В подкожной клетчатке частично расщепляется до активных метаболитов M1 (основной в плазме) и M2. Действие обеспечивается системной экспозицией M1. Исходный инсулин гларгин и M2 в системном кровотоке обычно не обнаруживаются.

Выведение

• 100 ЕД/мл: при в/в введении t1/2t1/2​ сопоставим с человеческим инсулином.

• 300 МЕ/мл: t1/2t1/2​ метаболита M1 — 18–19 ч (независимо от дозы).

Особые группы

• Возраст и пол: различий в безопасности и эффективности не выявлено.

• Дети (2–6 лет, 100 ЕД/мл): концентрации перед очередной дозой сходны с взрослыми, накопления нет.

• Дети (6–18 лет, 300 МЕ/мл): экспозиция с поправкой на массу тела не зависит от возраста.

• Почечная недостаточность: потребность в инсулине может снижаться (замедление элиминации).

• Печёночная недостаточность: потребность может снижаться (нарушение глюконеогенеза и замедление метаболизма инсулина).

• Сахарный диабет 1 типа (МКБ-10: E10)
• Сахарный диабет 2 типа, требующий инсулинотерапии (МКБ-10: E11)

• Детский возраст до 2 лет (раствор для п/к введения 100 ЕД/мл) — в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Безопасность и эффективность раствора для п/к введения 300 МЕ/мл у детей до 6 лет не установлены; данные отсутствуют.

• Выраженный стеноз коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии).
• Пролиферативная ретинопатия, особенно без предшествующего лазерного лечения (риск преходящей потери зрения вследствие гипогликемии).
• Беременность (возможно изменение потребности в инсулине в течение беременности и после родов).
• Период грудного вскармливания.
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) — прогрессирующее ухудшение функции почек может приводить к снижению потребности в инсулине.
• Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени.
• Некомпенсированные эндокринные нарушения (гипотиреоз, недостаточность аденогипофиза, недостаточность коры надпочечников).
• Интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой или диареей.
• Психические расстройства.
• Вегетативная нейропатия.
• Длительный анамнез сахарного диабета (возможно снижение выраженности симптомов-предвестников гипогликемии).

Беременность

Пациентки должны сообщить врачу о беременности. РКИ не проводились, но постмаркетинговые данные (>1000 исходов) для инсулина гларгин 100 ЕД/мл и мета-анализ (8 исследований) не выявили неблагоприятного влияния на беременность, плод или новорождённого по сравнению с инсулином-изофан. Исследования на животных не показали эмбрио- или фетотоксичности.

Препарат может применяться по клиническим показаниям. Потребность в инсулине снижается в I триместре и растёт во II–III; после родов резко падает (риск гипогликемии). Необходим тщательный контроль глюкозы.

Лактация

При грудном вскармливании может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Специфических данных о влиянии инсулина гларгин на фертильность у человека нет. В доклинических исследованиях признаков отрицательного воздействия на репродуктивную функцию не выявлено.

Раствор 100 ЕД/мл (взрослые, дети ≥2 лет):
Вводят подкожно 1 раз/сут в одно и то же время. Для СД 2 стартовая доза — 10 ЕД/сут. При переходе с инсулина-изофан (1 раз/сут) — ЕД гларгина = ЕД изофана; при переходе с двукратного введения — начальную дозу гларгина снижают на 20% от суточной дозы изофана. При переходе с 300 МЕ/мл на 100 ЕД/мл — снизить дозу на ~20%. При почечной/печёночной недостаточности — тщательный контроль и индивидуальный подбор. Нельзя вводить в/в, смешивать или разводить.

Раствор 300 МЕ/мл (взрослые, дети 6–18 лет):
Единицы относятся только к данному препарату. СД 1: 1 раз/сут в комбинации с коротким инсулином, допустимо введение ±3 часа от обычного времени. СД 2: начальная доза 0,2 МЕ/кг/сут. Переход с 100 ЕД/мл на 300 МЕ/мл — единица на единицу (может потребоваться более высокая доза 300). При обратном переходе — снизить дозу на ~20%. При переходе с двукратного базального инсулина — начальная доза 300 = 80% от общей суточной дозы прежнего базального. Пожилым — более низкие дозы и медленное повышение. Дети 6–18 лет — индивидуально. Дети 0–6 лет — данные отсутствуют. Нельзя в/в, в помпе, извлекать в шприц, смешивать или разводить.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно. У пациентов моложе 18 лет относительно чаще возникают реакции в месте введения и кожные реакции (сыпь, крапивница) [1].

Симптомы

Передозировка инсулина гларгин может вызвать тяжёлую, иногда длительную и угрожающую жизни гипогликемию.

Лечение

• Лёгкая/средняя тяжесть — приём быстроусваиваемых углеводов, затем медленноусваиваемых для профилактики отсроченной гипогликемии.

• Тяжёлая (кома, судороги) — в/м или п/к глюкагон и/или в/в глюкоза.
  После улучшения возможен рецидив, необходимо наблюдение. Из-за пролонгированного действия инсулина гларгин выход из гипогликемии может быть замедлен.

Пероральные гипогликемические средства, иАПФ, салицилаты, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, сульфаниламидные антибиотики

Могут усилить гипогликемическое действие инсулина и повысить предрасположенность к гипогликемии.

Рекомендация: коррекция дозы инсулина гларгин при одновременном применении.

Глюкокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметики (адреналин, сальбутамол, тербуталин), глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы, эстрогены и гестагены (в т.ч. гормональные контрацептивы), ингибиторы протеаз, атипичные нейролептики (оланзапин, клозапин)

Могут ослабить гипогликемическое действие инсулина.

Рекомендация: коррекция дозы инсулина гларгин при одновременном применении.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития, этанол

Могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина. Рекомендация: тщательный мониторинг гликемии при совместном применении; коррекция дозы при необходимости.

Симпатолитические средства (бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин, резерпин)

Могут уменьшать или «маскировать» признаки адренергической контррегуляции при развитии гипогликемии (тахикардия, дрожь, бледность). Рекомендация: особая осторожность и интенсивный мониторинг гликемии; информирование пациента о возможном изменении симптоматики гипогликемии.

Пентамидин

При сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

Рекомендация: тщательный контроль гликемии.

Пиоглитазон

При применении в комбинации с инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с факторами риска. Рекомендация: при появлении или утяжелении кардиальных симптомов (нарастание отёков, увеличение массы тела, одышка) применение пиоглитазона должно быть прекращено.

Фармацевтическое взаимодействие (несовместимость)

При смешивании инсулина гларгин с другими лекарственными веществами, в том числе с другими инсулинами, а также при разведении возможно образование осадка или изменение профиля действия препарата во времени. Рекомендация: нельзя смешивать с другими инсулинами или разводить.

Гипогликемия — наиболее частая НР. Для 100 ЕД/мл: меньше риск ночной гипогликемии, но выше в ранние утренние часы. Для 300 МЕ/мл: пролонгированное действие может замедлить выход из гипогликемии. Симптомы-предвестники могут изменяться, стираться или отсутствовать при улучшении контроля, у пожилых, при нейропатии, длительном диабете, приёме некоторых препаратов, что повышает риск тяжёлой гипогликемии с потерей сознания.

Особые группы риска: при выраженном стенозе коронарных/церебральных артерий, пролиферативной ретинопатии (без фотокоагуляции) — особая осторожность и усиленный контроль гликемии.

Не для кетоацидоза: предпочтителен в/в инсулин короткого действия.

Интеркуррентные заболевания: требуют более частого контроля глюкозы, коррекции дозы. При СД 1 нельзя прекращать введение инсулина.

Внутривенное введение обычной дозы опасно (тяжёлая гипогликемия).

Не смешивать и не разводить — изменяется профиль действия, возможен осадок.

Липодистрофия и амилоидоз: чередовать места инъекций. Не вводить в изменённые участки (замедленное всасывание). При резкой смене места на здоровую ткань — риск гипогликемии.

Предотвращение ошибок: проверять маркировку, не путать 100 ЕД/мл и 300 МЕ/мл. 300 МЕ/мл нельзя извлекать в обычный шприц.

Натрий: практически не содержит.

Срок после вскрытия: 100 ЕД/мл — 28 дней при ≤30°С; 300 МЕ/мл — 28 дней при 15–25°С.

Способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут нарушаться в результате гипогликемии, гипергликемии или нарушения зрения. Это создаёт риск в ситуациях, требующих концентрации внимания, быстрых реакций и нормального зрения [1][2].

Пациентам следует соблюдать меры предосторожности во избежание гипогликемии при управлении транспортными средствами, особенно при слабо выраженных или отсутствующих симптомах-предвестниках гипогликемии или при часто возникающих эпизодах гипогликемии [1].