Инсулин детемир (Insulin Detemir)

Механизм действия

Базальный аналог инсулина пролонгированного действия. Пролонгация достигается за счёт самоассоциации молекул в месте инъекции и связывания с альбумином через жирнокислотную цепь. Обеспечивает более воспроизводимый профиль действия, чем инсулин-изофан.

Профиль действия

Длительность до 24 часов (зависит от дозы), возможен приём 1–2 раза/день. Вариабельность действия значительно ниже, чем у изофана и гларгина (например, AUC GIR: 0,074 против 0,466 и 0,231). Эффект пропорционален дозе.

Клиническая эффективность (СД2)

Контроль HbA1c сравним с изофаном и гларгином, но с меньшим риском ночной гипогликемии (на 61–65% ниже, чем у изофана) и меньшей прибавкой массы тела.

СД1

Контроль HbA1c сравним с изофаном, но ниже риск ночной гипогликемии и нет увеличения массы тела.

Антитела

Образуются, но не влияют на гликемический контроль и дозу.

Дети (СД1, >1 года)

Эффективность сравнима с изофаном и деглудеком, ниже частота ночной гипогликемии, нет прироста массы тела.

Беременность

По данным исследований (в т.ч. >4500 исходов) — не повышает риск пороков развития и токсичности для плода по сравнению с другими базальными инсулинами.

Доклинические данные

Низкое сродство к рецепторам инсулина и ИФР-1, мало влияет на рост клеток; токсикологические исследования не выявили опасности для человека.

Всасывание

CmaxCmax​ через 6–8 ч. При двукратном введении равновесная концентрация — после 2–3 доз. Внутрииндивидуальная вариабельность ниже, чем у других базальных инсулинов.

Распределение

Средний Vd≈0,1Vd​≈0,1 л/кг → большая часть циркулирует в крови. Клинически значимых взаимодействий с жирными кислотами или другими препаратами нет.

Биотрансформация

Инактивация как у человеческого инсулина; метаболиты неактивны. Не метаболизируется через CYP450.

Выведение

Терминальный T1/2T1/2​ 5–7 ч (зависит от дозы, определяется всасыванием).

Линейность

Концентрации пропорциональны дозе в терапевтическом диапазоне.

Особые группы:

• Дети (1–17 лет): фармакокинетика клинически не отличается от взрослых.

• Пожилые, нарушения функции почек/печени: значимых различий нет.

• Взаимодействие с лираглутидом 1,8 мг: отсутствует.

• Сахарный диабет у взрослых (МКБ-10: E10, E11)
• Сахарный диабет у детей в возрасте от 1 года до 18 лет (МКБ-10: E10, E11)

• Пожилые пациенты — требуется более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и индивидуальная коррекция дозы.
• Пациенты с нарушением функции почек — требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.
• Пациенты с нарушением функции печени — требуется тщательный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.
• Дети (особенно при базально-болюсном режиме) — необходима тщательная коррекция дозы с учётом потребления пищи и физической активности для минимизации риска развития гипогликемии.
• Перевод с других препаратов инсулина — коррекция дозы может быть необходима при первом введении или в первые недели/месяцы лечения.
• Одновременное применение тиазолидиндионов — риск развития хронической сердечной недостаточности, особенно при наличии факторов риска; требуется медицинский мониторинг.
• Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные с лихорадкой, — повышение потребности в инсулине; необходима коррекция дозы.
• Изменение диеты, физической активности или при наличии сопутствующих заболеваний почек, печени, надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.

Беременность

Пострегистрационные данные (>4500 исходов) не показывают повышения риска пороков развития или токсичности для плода. При клинической необходимости лечение возможно. Требуется тщательное наблюдение. Потребность в инсулине снижается в I триместре, растёт во II–III триместрах и быстро возвращается к исходному уровню после родов.

Лактация

Неизвестно, проникает ли в грудное молоко у людей. Как пептид, расщепляется в ЖКТ, поэтому метаболических эффектов у младенцев не ожидается. В период лактации может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

В доклинических исследованиях не выявлено токсического влияния инсулина детемир на репродуктивную функцию. Клинических данных о влиянии на фертильность нет.

Раствор 100 ЕД/мл (взрослые и дети от 1 года)

1 ЕД инсулина детемир соответствует 1 МЕ человеческого инсулина. Применяется как базальный инсулин (монотерапия или в комбинации с болюсным инсулином, пероральными гипогликемическими препаратами, агонистами ГПП-1).

Режим дозирования у взрослых

В комбинации с ПГП или агонистами ГПП-1 — 1 раз/сут, начальная доза 0,1–0,2 ЕД/кг или 10 ЕД, ежедневно в одно и то же время. При добавлении агониста ГПП-1 к инсулину детемир — снизить дозу инсулина на 20%.

Титрация дозы при СД2

Коррекция дозы в зависимости от глюкозы натощак (от −4 ЕД при <3,1 ммоль/л до +8 ЕД при >10,0 ммоль/л).

Базис-болюсный режим

1–2 раза/сут. При двукратном режиме вечернюю дозу можно вводить во время ужина или перед сном.

Особые группы

Пожилые, с нарушением функции почек/печени — более частый контроль и индивидуальная коррекция. Дети от 1 года: при переходе с другого базального инсулина возможно снижение доз. Дети <1 года — данные отсутствуют.

Перевод с других инсулинов

Может потребоваться коррекция дозы и времени введения; тщательный контроль в период перевода и первые недели.

Способ введения

Только подкожно (живот, бедро, плечо, ягодица, дельта). Нельзя в/в (риск тяжёлой гипогликемии), в/м, в инсулиновых помпах. Менять места инъекций. Картриджи не перезаполнять. Не использовать при помутнении или замораживании.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; неизвестно — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Дополнительные сведения об отдельных НР

Гипогликемия: Наиболее частая НЛР. Тяжёлая форма (~6% пациентов) опасна: потеря сознания, судороги, нарушения мозга, смерть. Симптомы: холодный пот, бледность, тремор, слабость, нарушение ориентации, сонливость, голод, нарушения зрения, сердцебиение и др.

Реакции в месте введения: При инсулине детемир встречаются чаще, чем у человеческого инсулина. Обычно слабые и временные; редко требуют отмены.

Прочие эффекты: В начале лечения возможны временные нарушения рефракции и отёки. Быстрое улучшение гликемии может вызвать острую болевую нейропатию (обратима) и временное ухудшение диабетической ретинопатии; длительный хороший контроль ретинопатию замедляет.

Симптомы

Определённой дозы передозировки нет. Гипогликемия развивается при введении дозы, превышающей потребность.

Лечение:

• Лёгкая гипогликемия — пациент сам принимает глюкозу или сахаросодержащие продукты (рекомендуется всегда иметь при себе).

• Тяжёлая (без сознания) — обученный человек вводит глюкагон (0,5–1 мг) в/м или п/к; медработник — в/в глюкозу. Если сознание не восстановилось через 10–15 мин после глюкагона — в/в глюкозу. После восстановления сознания — углеводная пища для профилактики рецидива.

Пероральные гипогликемические препараты и агонисты рецепторов ГПП-1

Уменьшают потребность в инсулине. Комбинация с инсулином детемир применяется в клинической практике; при добавлении агониста рецепторов ГПП-1 рекомендуется снизить дозу инсулина детемир на 20% с последующей индивидуальной коррекцией.

Рекомендация: тщательный контроль уровня глюкозы в крови и коррекция дозы инсулина при совместном применении.

Ингибиторы МАО (неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды)

Уменьшают потребность в инсулине. Перечисленные ЛС могут усиливать гипогликемическое действие инсулина детемир. Рекомендация: контроль гликемии и при необходимости коррекция дозы инсулина.

Бета-адреноблокаторы

Могут маскировать симптомы гипогликемии (в особенности неселективные). Потребность в инсулине может уменьшаться.

Рекомендация: тщательный контроль гликемии; при применении неселективных бета-адреноблокаторов — информировать пациента об изменении симптоматики гипогликемии.

Пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазидные диуретики, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, симпатомиметики, соматропин и даназол

Увеличивают потребность в инсулине. Данные ЛС могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина детемир.

Рекомендация: контроль гликемии и при необходимости коррекция дозы инсулина.

Октреотид/ланреотид

Могут как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Рекомендация: тщательный мониторинг уровня глюкозы и коррекция дозы инсулина при назначении или отмене аналогов соматостатина.

Тиазолидиндионы

При совместном применении с инсулином сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности, особенно при наличии факторов риска её развития.

Рекомендация: наблюдение пациентов на предмет признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, прибавки массы тела и отёков. В случае ухудшения симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами прекратить.

Тип препарата

Базальный аналог инсулина пролонгированного действия (до 24 ч). В отличие от других инсулинов, базис-болюсная терапия инсулином детемир не вызывает увеличения массы тела.

Гипергликемия

Недостаточная доза или отмена лечения (особенно при СД1) могут привести к гипергликемии или кетоацидозу вплоть до смерти. Симптомы: жажда, частое мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, сухость кожи, запах ацетона.

Гипогликемия

Риск при пропуске еды или незапланированной нагрузке. При длительном СД симптомы-предвестники могут изменяться или исчезать.

Реакции в месте инъекции

Смена места инъекции снижает риск; реакции обычно проходят через несколько дней–недель.

Липодистрофия и амилоидоз

Смена мест инъекций снижает риск. Инъекция в изменённую ткань замедляет всасывание и ухудшает контроль; после смены места — контроль глюкозы и возможная коррекция дозы.

Перевод с других инсулинов

Под строгим контролём врача; при смене концентрации, типа или метода производства может потребоваться коррекция дозы.

Антитела

Образуются, но не влияют на гликемический контроль.

Прочее

Препарат практически не содержит натрия. Регистрировать наименование и серию. Перед инъекцией проверять маркировку во избежание путаницы. При инфекциях, лихорадке, болезнях печени, почек, нарушениях функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы может потребоваться коррекция дозы.

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (управление транспортными средствами или работа с механизмами).